PSAT1 关联铁死亡与免疫治疗新机制：开拓肿瘤治疗新方向

肿瘤细胞如何逃避铁死亡并对免疫治疗产生抗性尚不明确。研究人员开展 PSAT1 相关研究，发现 IFNγ 激活的蛋白激酶使 PSAT1S337磷酸化稳定 GPX4 抵抗铁死亡。阻断 PSAT1pS337可增强免疫治疗效果，为肿瘤治疗提供新思路。

　　肿瘤细胞能够适应炎性肿瘤微环境（TME）并对免疫治疗产生抗性，铁死亡是肿瘤细胞死亡的主要形式。然而，肿瘤细胞协调 TME 刺激及其独特代谢特征以逃避铁死亡和产生免疫治疗抗性的机制仍不明确。在本研究中，干扰素 -γ（IFNγ）激活的钙 / 钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II 使磷酸丝氨酸转氨酶 1（PSAT1）的丝氨酸 337（S337）位点发生磷酸化，使其能够与谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）相互作用并稳定该蛋白，从而对抗铁死亡。PSAT1 通过促进 α- 酮戊二酸依赖的脯氨酰羟化酶 3（PHD3）介导的 GPX4 脯氨酸 159（P159）羟基化，提高 GPX4 的稳定性，破坏其与热休克同源蛋白 70（HSC70）的结合，抑制自噬介导的降解。在小鼠实验中，重建 PSAT1^S337A或 GPX4^P159A可促进铁死亡并抑制三阴性乳腺癌（TNBC）的进展。用细胞穿透肽（CPP）阻断 PSAT1^pS337可增强 IFNγ 诱导的铁死亡，并提高程序性死亡受体 1（PD-1）抗体在 TNBC 治疗中的疗效。此外，PSAT1 介导的 GPX4 羟基化与 TNBC 患者免疫治疗效果不佳相关，这突出了 PSAT1 在抑制铁死亡和影响免疫治疗敏感性方面的非经典作用。