肝小叶内肝细胞糖异生在进食、禁食和饥饿状态代谢转换中的时空可塑性及意义

为探究肝细胞在不同代谢状态下糖异生的规律，研究人员开展了肝细胞沿肝小叶空间轴代谢功能的研究。结果发现，糖异生基因表达和葡萄糖生成在肝小叶内具有时空可塑性。这对理解肝脏胰岛素抵抗和葡萄糖生成意义重大。

　　肝细胞沿着门静脉三联体和中央静脉之间的空间轴排列，形成功能重复的肝小叶单位。肝细胞在肝小叶内的位置不同，执行的代谢功能也有所差异。对肝小叶内肝细胞进行单细胞分析显示，在进食状态下，糖异生（gluconeogenesis）基因表达相对较低；在禁食初期，门静脉周围肝细胞的糖异生基因表达逐渐增加。随着禁食时间延长，中央静脉周围肝细胞的糖异生基因表达和糖异生活性也随之上升；进入饥饿状态后，中央静脉周围肝细胞的糖异生基因表达和活性与门静脉周围肝细胞相近。与此同时，饥饿抑制经典的 β - catenin 信号通路，并分别调节中央静脉周围和门静脉周围谷氨酰胺合成酶（glutamine synthetase）和谷氨酰胺酶（glutaminase）的表达，进而增强谷氨酰胺转化为葡萄糖的过程。由此可见，肝细胞的糖异生基因表达和葡萄糖生成在肝小叶内具有时空可塑性。这一发现强调了在器官整体水平以及特定进食或禁食条件下，定义肝脏胰岛素抵抗和葡萄糖生成的复杂性。