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为探究慢性阻塞性肺疾病（COPD）病因，研究人员开展 BPIFB4 rs4339026 A>G 多态性与喀什人群 COPD 易感性关联的研究。结果发现该多态性增加 COPD 风险，BPIFB4 可能经 PI3K/AKT 通路致病。这为 COPD 防治提供新方向。
慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）就像一个隐藏在人群中的 “健康杀手”，悄无声息地威胁着人们的生命健康。据全球慢性阻塞性肺疾病倡议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）2024 报告显示，COPD 是一种异质性肺部疾病，以持续的呼吸道症状和气道及（或）肺泡的结构异常为特征，会导致持续的气流受限 。尽管医疗水平不断进步，但在 2019 年，COPD 仍是全球第三大死因 。在中国，COPD 的患病率极高，相关死亡人数和经济负担均位居世界首位。在喀什地区，2019 年的一项流行病学调查发现，40 岁以上人群中 COPD 患病率高达 17.01%，远超 2018 年全国平均水平 13.7% 。如此高的患病率，给当地居民的健康带来了沉重负担，也让 COPD 成为了亟待攻克的医学难题。
此前，研究人员虽对 COPD 进行了诸多研究，但它的病因十分复杂，是基因与环境相互作用的结果，许多具体机制仍不明确。其中，杀菌 / 通透性增加蛋白家族 B 成员 4（bactericidal/permeability-increasing fold-containing family B member 4，BPIFB4）在 COPD 发病过程中的作用一直未被清晰揭示。BPIFB4 rs4339026 A>G 位于人类 20 号染色体外显子区域，既往研究发现它在呼吸道和单核细胞中高表达，还与长寿等存在关联，但它和 COPD 的关系却扑朔迷离 。为了揭开这层神秘面纱，来自喀什地区第一人民医院等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上，为 COPD 的防治带来了新的曙光。
研究人员在本次研究中用到了多种关键技术方法。首先是样本队列研究，他们从喀什地区第一人民医院和当地村庄招募了 541 名 COPD 患者和 534 名健康对照者。其次是基因分型技术，利用 SNPscan 对 BPIFB4 rs4339026 A>G 进行基因分型 。另外，还借助生物信息学分析，从 GEO 数据库获取数据预测 BPIFB4 表达；构建 COPD 小鼠模型，并通过实时定量聚合酶链反应（Real-time Quantitative Polymerase Chain Reaction，RT-qPCR）和蛋白质免疫印迹法（Western blot）检测相关蛋白和基因表达。
临床特征与基因多态性分析
研究人员对 COPD 患者和健康对照者的临床特征进行了详细分析。结果发现，两组人群在年龄、性别、体重指数（Body Mass Index，BMI）、吸烟状况、第 1 秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%）和第 1 秒用力呼气容积与用力肺活量比值（FEV1/FVC）等方面存在显著差异 。而在煤炭和木材使用情况上，两组并无明显不同。同时，BPIFB4 rs4339026 A>G 符合哈迪 - 温伯格平衡（Hardy-Weinberg equilibrium），这意味着该基因多态性可进一步用于分析 。
在对 BPIFB4 rs4339026 A>G 进行基因模型分析时，研究人员发现，校正性别、年龄、BMI、吸烟状况、FEV1%和FEV1/FVC等因素后，G/G 基因型在多种遗传模型下均显著增加 COPD 风险。比如在基因型模型中，校正后的优势比（adjusted odds ratios，aOR）为 2.52，95% 置信区间（95% confidence interval，95% CI）是 1.34 - 4.71；在隐性模型中，aOR 为 2.32，95% CI 为 1.25 - 4.31 。
分层分析结果
研究人员基于吸烟状况进行分层分析，结果显示，在吸烟者中，rs4339026 A>G 的 “G/G + A/G” 基因型在显性模型（aOR = 2.52，95% CI：1.23 - 5.15）和加性模型（aOR = 2.61，95% CI：1.37 - 4.97）中，增加 COPD 风险的作用更为显著 。在等位基因模型中，“G” 基因型也与 COPD 风险增加相关（aOR = 2.68，95% CI：1.41 - 5.08） 。在非吸烟者中，“G/G” 或 “G/G + A/G” 基因型同样与 COPD 高风险相关，如在基因型模型（aOR = 1.99，95% CI：1.03 - 3.85）和加性模型（aOR = 1.28，95% CI：1.01 - 1.62）中均有体现 。不过，rs4339026 A>G 与FEV1%并无显著关联 。
BPIFB4 表达预测与相关蛋白分析
通过对 GEO 数据库中 GSE42057 和 GSE13896 数据集的分析，研究人员发现，与健康吸烟者相比，COPD 吸烟者外周血和支气管肺泡灌洗液（Bronchoalveolar Lavage Fluid，BALF）中 BPIFB4 表达显著降低 。这表明 BPIFB4 表达下调可能在 COPD 发病机制中发挥重要作用。
研究人员还利用 GeneCards 和 DrugBank 数据库，找出了 1503 个 COPD 相关蛋白和 51 个 BPIFB4 相关蛋白，其中有 20 个重叠蛋白 。蛋白质 - 蛋白质相互作用（Protein-Protein Interaction，PPI）网络分析显示，HSP90AA1、AKT1、TP53、HSPA4 和 HIF1A 在 BPIFB4 介导的 COPD 发病调节中起关键作用 。京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析表明，这些重叠蛋白与 PI3K/AKT 和 JAK/STAT 等关键通路相关 。
COPD 小鼠模型验证
为了进一步验证，研究人员构建了 COPD 小鼠模型。结果发现，与对照组相比，COPD 小鼠肺组织中 BPIFB4 mRNA 和蛋白表达明显降低（P<0.0001） 。相反，PI3K、p - PI3K 和 p - AKT1 表达显著增加（P<0.001） ，虽然 AKT1 表达也有所升高，但两组差异无统计学意义 。这进一步证实了 BPIFB4 可能通过 PI3K/AKT 通路参与 COPD 的发病过程。
综上所述，本研究首次证实了 BPIFB4 rs4339026 A>G 与喀什地区人群 COPD 之间的关联。研究表明，该基因多态性是 COPD 的重要风险因素，尤其是在吸烟的 COPD 患者中。BPIFB4 可能通过 PI3K/AKT 通路影响 COPD 的发病机制。不过，研究也存在一定局限性，如吸烟亚组样本量较小，BPIFB4 是否直接通过 PI3K/AKT 通路调节 COPD 炎症还需进一步研究 。但即便如此，这项研究仍为 COPD 的发病机制研究提供了新的视角，为未来开发更精准的 COPD 防治策略奠定了基础，有望在 COPD 的早期诊断和个性化治疗方面发挥重要作用，让更多 COPD 患者受益。
