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这篇综述聚焦糖尿病伤口代谢异常，详细阐述了高血糖、胰岛素抵抗、脂质和氨基酸代谢失调的机制（如激活相关通路、影响细胞功能等），探讨了靶向代谢疗法（降糖、增敏等），为改善糖尿病伤口愈合提供了新思路，值得关注。
引言
糖尿病伤口愈合是一大临床难题，其修复过程漫长且复杂。这主要源于全身代谢功能障碍与局部组织反应的相互作用，其中代谢异常对伤口愈合的精细机制产生了严重影响，阻碍了组织修复。
伤口愈合是一个涉及多个阶段的复杂过程，包括止血、炎症、增殖和重塑。正常情况下，这些阶段有序进行，使伤口逐渐愈合。然而，糖尿病患者存在高血糖、胰岛素抵抗以及脂质和氨基酸代谢失衡等问题，这些因素共同破坏了伤口愈合的正常机制。高血糖会引发一系列生化改变，直接或间接阻碍伤口愈合；胰岛素抵抗则进一步加剧代谢紊乱，影响细胞对胰岛素的反应，延缓伤口愈合进程；脂质和氨基酸代谢的改变也会导致伤口愈合延迟和组织修复不良。
糖尿病伤口中的代谢异常
高血糖
高血糖是糖尿病的典型特征，它会引发细胞内一系列复杂变化。高血糖会促使细胞产生过多的活性氧（ROS），如超氧阴离子和过氧化氢等。ROS 的过量积累会导致氧化应激，激活多元醇途径、己糖胺途径等。在多元醇途径中，葡萄糖经醛糖还原酶代谢为山梨醇，此过程消耗大量 NADPH，进而影响细胞内还原型谷胱甘肽的再生，使细胞抗氧化能力下降，氧化应激加剧。在己糖胺途径中，葡萄糖代谢产生的尿苷二磷酸 N - 乙酰葡糖胺（UDPGlcNAc）会干扰蛋白质的 O - GlcNAcylation 修饰，影响胰岛素信号传导等多种细胞功能 。
高血糖还会激活蛋白激酶 C（PKC）异构体，导致胰岛素抵抗加重，细胞对胰岛素的敏感性降低，葡萄糖摄取减少，进一步升高血糖水平。同时，高血糖会使葡萄糖与蛋白质不可逆结合，形成晚期糖基化终末产物（AGEs）。AGEs 与细胞表面的受体（RAGE）结合后，会引发炎症反应，导致组织损伤。
此外，高血糖还会引起线粒体损伤。线粒体是细胞的能量工厂，负责产生三磷酸腺苷（ATP）。高血糖导致的氧化应激会破坏线粒体的结构和功能，使线粒体的电子传递链受损，ATP 生成减少，影响细胞的正常功能，如细胞增殖、迁移和胶原蛋白合成等，进而阻碍伤口愈合。而且，线粒体功能受损会导致 ROS 进一步积累，形成恶性循环，加重组织损伤和炎症反应。
胰岛素抵抗
胰岛素抵抗的发生与慢性炎症、胰岛素信号受损和脂质代谢改变密切相关。肥胖或代谢应激等因素会引发慢性炎症，脂肪组织会释放肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）、白细胞介素 - 6（IL - 6）等促炎细胞因子，激活核因子 - κB（NF - κB）通路。NF - κB 通路会干扰胰岛素受体底物（IRS）蛋白的功能，阻断磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）和 AKT 通路的激活，从而影响肌肉和脂肪细胞对葡萄糖的摄取，导致胰岛素抵抗。
脂质代谢异常也会加重胰岛素抵抗。当体内脂肪过多时，血液中游离脂肪酸（FFAs）会增多，被肌肉和肝脏等非脂肪组织摄取。FFAs 在这些组织中积累会形成二酰甘油（DAG）、神经酰胺等有毒脂质中间体，激活应激相关激酶（如 PKC），使 IRS 蛋白磷酸化，抑制胰岛素信号传导。
胰岛素抵抗会导致血脂异常，表现为低密度脂蛋白（LDL）升高、高密度脂蛋白（HDL）降低，进一步加剧炎症反应。炎症细胞因子会损害内皮细胞功能，影响其对促血管生成信号的响应，减少新血管的形成，阻碍伤口愈合。在衰老过程中，胰岛素抵抗和脂质代谢异常的影响会更加显著，因为老年人本身胰岛素敏感性就会下降，两者相互作用，会加速血脂异常和慢性炎症的发展，进一步影响伤口愈合。
脂质和氨基酸代谢失调
糖尿病会导致脂质和氨基酸代谢发生显著紊乱。在脂质代谢方面，糖尿病常引发血脂异常，表现为甘油三酯和 LDL 胆固醇水平升高，而具有保护作用的 HDL 胆固醇水平降低。参与脂质合成、运输和储存的关键酶及转录因子，如过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）、固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）等，在这些变化中发挥重要作用，它们会促进肝脏中甘油三酯的生成，抑制 LDL 的清除。
胰岛素抵抗会促进脂肪组织的脂解作用，使大量脂肪酸释放到血液中。在正常情况下，脂肪酸可作为能量来源，但在糖尿病患者中，过量的脂肪酸会在肌肉和肝脏组织中积累，导致胰岛素抵抗加重，干扰葡萄糖代谢。此外，脂肪酸在非脂肪组织中的积累还会引发脂毒性和炎症反应，进一步损害整体代谢健康。
在氨基酸代谢方面，糖尿病患者尤其是胰岛素抵抗和 2 型糖尿病患者，体内支链氨基酸（BCAAs）如亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的水平通常会升高。虽然其具体分子机制尚不完全清楚，但可能与氨基酸转运体和调节氨基酸代谢的酶的变化有关。升高的 BCAAs 与胰岛素抵抗密切相关，会干扰胰岛素信号通路。
糖尿病患者体内存在的慢性低度炎症和氧化应激，对脂质和氨基酸代谢也有不利影响。炎症细胞因子（如 TNF - α、IL - 6）会抑制胰岛素信号通路，促进脂解作用，释放更多脂肪酸。同时，炎症环境还会影响氨基酸代谢，破坏代谢平衡。线粒体在脂质和氨基酸代谢中起着关键作用，糖尿病时线粒体功能障碍会导致能量生成减少、氧化应激增加，影响脂肪酸和氨基酸的分解代谢，进一步加剧代谢紊乱。此外，遗传和表观遗传因素也在糖尿病脂质和氨基酸代谢的调控中发挥重要作用，特定的基因变异和表观遗传修饰会影响代谢相关基因的表达，增加血脂异常和胰岛素抵抗的风险。
代谢异常对伤口愈合的影响
免疫微环境改变
糖尿病伤口的免疫微环境发生了独特变化，这对伤口愈合产生了重大影响。免疫细胞（如巨噬细胞）的糖酵解活性降低，影响了它们的功能。在伤口愈合过程中，巨噬细胞的代谢状态会发生变化，初始炎症阶段，M1 型巨噬细胞主要依赖糖酵解快速产生 ATP，以发挥清除病原体和 debris 的功能，但在糖尿病伤口中，M1 型巨噬细胞可能会过度激活，导致炎症持续时间延长，阻碍伤口愈合。随着伤口愈合的推进，巨噬细胞应向 M2 型转变，M2 型巨噬细胞更多地依赖氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化（FAO）供能，以促进组织修复。然而，糖尿病伤口中的代谢功能障碍会使巨噬细胞难以从 M1 型转变为 M2 型，导致伤口愈合延迟。
高血糖会抑制 PI3K/AKT 信号通路，进一步削弱免疫细胞的功能。同时，效应 T 细胞的积累会产生大量促炎细胞因子（如 TNF - α），加剧慢性炎症，阻碍伤口修复。此外，糖尿病伤口中死亡细胞的清除过程（efferocytosis）也会受到影响，延长炎症时间，不利于伤口愈合。而通过调节某些膜转运蛋白（如 SLC7A11）来增强 efferocytosis，有望改善伤口愈合环境。生长因子（如 EGFR 配体、IGF1、神经激肽 1（NK - 1））在伤口愈合中起着重要作用，但高血糖会降低它们的功效，影响细胞增殖、迁移和抗凋亡机制，从而阻碍伤口愈合。
氧化损伤
氧化损伤是糖尿病溃疡伤口愈合缓慢的一个重要特征。高血糖会导致细胞内葡萄糖代谢异常，在糖酵解和磷酸戊糖途径（PPP）等代谢过程中，会产生过多的 ROS。ROS 的过量积累会超过细胞内抗氧化防御系统的能力，导致氧化应激，损伤细胞内的蛋白质、脂质和 DNA，影响细胞的正常代谢和功能。
氧化应激会引发脂质过氧化反应，使细胞膜中的脂质被氧化，破坏细胞膜的结构和功能，产生有害的醛类等副产物，进一步加剧细胞损伤和炎症反应。此外，糖尿病患者体内的铁代谢会受到干扰，导致血液中游离铁增多，铁过载会催化一种名为铁死亡（ferroptosis）的细胞死亡过程，其特征是铁依赖性脂质过氧化。在糖尿病伤口的成纤维细胞中，铁死亡的调节机制较为复杂，虽然衰老的成纤维细胞对铁死亡具有一定抗性，但高糖处理的成纤维细胞会表现出铁死亡相关蛋白水平升高、存活和迁移能力下降的现象，而铁死亡抑制剂（如 ferrostatin - 1（Fer - 1））可以减轻这些有害影响。
氧化应激和脂质过氧化的副产物还会激活炎症通路，进一步损害组织，阻碍新血管的形成，导致伤口愈合延迟，形成慢性难愈合伤口。
细胞状态改变和成纤维细胞功能受损
成纤维细胞是皮肤的重要组成部分，在伤口修复中起着关键作用。不同层次的皮肤含有不同类型的成纤维细胞，如乳头层真皮成纤维细胞负责再生，网状层成纤维细胞与瘢痕形成有关，皮下筋膜成纤维细胞则在深部伤口修复和瘢痕形成中发挥重要作用 。在伤口愈合过程中，成纤维细胞会经历一系列状态转变，从表达 CD201（Procr）的祖细胞逐渐转变为表达 podoplanin（PDPN）的促炎成纤维细胞、表达磷酸化 STAT3 的原肌成纤维细胞，最终成为表达 RUNX2 的肌成纤维细胞，这些转变对于伤口闭合和细胞外基质（ECM）重塑至关重要。
细胞代谢是伤口修复的基础，成纤维细胞在伤口部位的代谢重编程对其激活和状态转变至关重要。在糖尿病状态下，成纤维细胞的代谢发生改变，倾向于增加糖酵解，导致异常代谢产物（如 L - 乳酸）积累，产生细胞毒性，损害成纤维细胞的功能，影响其迁移和增殖能力。高糖处理或糖基化模拟慢性高血糖，会抑制 JNK 活性和 bFGF 信号通路，降低成纤维细胞的增殖和迁移能力。此外，鞘脂代谢的改变会导致 1 - 脱氧鞘脂类物质积累，也会抑制成纤维细胞的迁移。
丙酮酸脱氢酶激酶 4（PDK4）在成纤维细胞功能调节中起着关键作用，糖尿病成纤维细胞中 PDK4 表达显著降低，补充 PDK4 可以加速糖尿病小鼠的伤口愈合。胰岛素抵抗会影响成纤维细胞中 11 - β - 羟基类固醇脱氢酶 1（11β - HSD1）的下调，导致内源性糖皮质激素水平升高，影响伤口愈合。糖尿病患者和小鼠模型中的成纤维细胞还存在肌成纤维细胞成熟减少的现象，这与 PKCδ 表达增加有关。
成纤维细胞的代谢改变还会影响 ECM 重塑。高糖会导致乳酸脱氢酶（LDH）泄漏，减少 exendin - 4 的产生，而 exendin - 4 在正常情况下可诱导成纤维细胞合成糖胺聚糖（GAG），因此糖尿病成纤维细胞中 GAG 的产生会受到显著抑制。此外，高糖诱导真皮成纤维细胞释放的 IL - 7 会抑制血管生成，进一步阻碍伤口愈合。目前，对于糖尿病条件下代谢改变对成纤维细胞功能影响的研究仍处于早期阶段，未来需要借助体内模型和先进技术（如单细胞 RNA 测序）深入探究其分子机制。
血管生成受损
高血糖会严重破坏内皮细胞功能，而内皮细胞对于伤口愈合过程中新血管的形成至关重要。高血糖会导致 AGEs 在内皮细胞中积累，改变血管的结构和功能。AGEs 会损害一氧化氮（NO）的产生，NO 是一种参与血管舒张和血管生成的关键信号分子。NO 生成减少会阻碍内皮细胞的迁移、增殖以及管状结构的形成，这些过程对于新血管的形成必不可少。
高血糖还会干扰血管生成信号通路，如血管内皮生长因子（VEGF）信号通路，影响内皮细胞的存活和血管生成。同时，高血糖会激活促炎通路（如 NF - κB），促进炎症细胞因子（如 TNF - α）的表达，导致内皮细胞损伤和凋亡，使血管通透性增加，对血管生成信号的响应能力下降，新血管形成减少。此外，糖尿病患者体内的 ECM 会发生异常重塑，形成阻碍内皮细胞迁移和血管形成的屏障。糖尿病组织中特定微小 RNA（miRNA）水平升高，会抑制促进血管生成的基因表达，干扰血管生成相关的细胞代谢活动。缺氧会进一步加剧这些问题，由于氧气供应不足，细胞代谢和血管生成都会受到影响。因此，高血糖导致的血管生成受损会使伤口环境缺氧、缺乏营养，阻碍组织修复，导致伤口愈合延迟，形成慢性难愈合伤口。
神经病变
在角膜中，感觉神经末梢与树突状细胞之间存在动态的相互作用，它们共同分泌生长因子、神经营养因子和细胞因子，维持上皮细胞的稳态。然而，糖尿病会破坏这种共生关系，导致上皮细胞增殖减少、感觉神经病变和树突状细胞密度降低，临床上表现为伤口愈合延迟和感觉神经再生缓慢。
糖尿病神经病变会影响细胞代谢的关键通路，如雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路和 AMP 激活的蛋白激酶（AMPK）通路。AMPK 的激活对于调节细胞自噬、葡萄糖稳态等过程至关重要，而 Wnt 信号通路中的因素会影响 AMPK 的活性。目前，基于细胞的治疗方法在解决糖尿病伤口部位神经病变的根本原因方面具有潜力，研究人员也在探索调节生长因子和细胞因子，以恢复被糖尿病破坏的平衡，同时针对雪旺细胞分化的负调节因子的新型策略，有望增强周围神经的再生能力。抗氧化干预虽然面临挑战，但也是减轻氧化应激诱导的细胞损伤的潜在途径。
上皮再生受损
从细胞代谢的角度来看，糖尿病患者上皮组织的再生能力会受到显著影响。高血糖会引发上皮细胞内一系列代谢改变，其中线粒体功能障碍是关键因素。线粒体功能异常不仅会导致能量产生减少，还会增加氧化应激，损害细胞，阻碍伤口愈合和组织再生所需的正常过程。
生长因子（如睫状神经营养因子（CNTF））在促进上皮干细胞 / 祖细胞激活和伤口愈合方面起着重要作用，它们可以调节细胞代谢，增强细胞增殖和迁移相关的通路。然而，糖尿病患者体内这些生长因子往往不足，导致能量产生和利用的平衡被打破，影响上皮细胞进行组织修复这一高耗能过程。
钙（Ca2 +）稳态是调节多种代谢通路的关键因素，在糖尿病等代谢紊乱疾病中，Ca2 +水平失衡会干扰细胞代谢过程和信号传导。恢复受损的代谢信号，有助于提高细胞进行组织修复所需的代谢转换能力。
角质形成细胞在伤口愈合中起着重要作用，它们通过迁移覆盖伤口床、增殖并最终恢复皮肤屏障。在伤口愈合早期，由于伤口部位血液供应受限，氧气不足，角质形成细胞主要依赖糖酵解快速产生 ATP，以满足其能量需求。糖酵解产生的中间产物还可用于核苷酸和氨基酸合成，为细胞增殖提供物质基础。随着伤口环境逐渐稳定，氧气水平改善，角质形成细胞会逐渐转变为依赖线粒体氧化代谢（如 TCA 循环和 OXPHOS），以支持长期的组织修复和分化。此外，PPP 途径在角质形成细胞功能中也起着重要作用，它不仅可以提供 NADPH 用于对抗氧化应激，还能生成核糖 - 5 - 磷酸用于核苷酸合成，维持能量产生和氧化还原平衡对于角质形成细胞的迁移和功能至关重要。
针对糖尿病伤口的代谢靶向疗法
疗法概述
针对糖尿病伤口的代谢靶向疗法是一种具有前景的治疗策略，与传统伤口护理方法不同，它直接针对糖尿病伤口的代谢失衡问题。这些疗法包括降糖疗法、胰岛素增敏疗法、脂质和氨基酸靶向疗法等。通过调节代谢过程，这些疗法旨在恢复能量生成、减少氧化应激、增强细胞功能，促进伤口愈合，改善糖尿病患者的整体临床结局。然而，这些疗法在应用过程中面临一些挑战，如需要精确控制治疗时机和剂量，以避免干扰细胞的正常过程；同时，如何将代谢调节剂精准地输送到目标细胞（如角质形成细胞、成纤维细胞），而不影响周围组织，也是一个需要解决的问题。目前，基于纳米技术的递送系统（如纳米颗粒、水凝胶）正在研究中，以提高治疗的精准性和有效性，但患者个体差异和糖尿病代谢紊乱的全身性特点，仍给治疗效果带来一定的复杂性，可能需要采用个性化的治疗方法。
降糖疗法
降糖疗法是治疗糖尿病伤口的一种变革性方法，其核心是葡萄糖响应疗法。这种疗法利用创新的机制和材料（如苯硼酸单元），能够根据伤口微环境中葡萄糖水平的变化动态调节，实现个性化和适应性治疗。当伤口处葡萄糖浓度升高时，这些疗法中的葡萄糖敏感成分会发生可逆的电荷变化，触发一系列反应，如葡萄糖氧化、过氧化氢生成、胰岛素和胰高血糖素释放等。这些反应可以有效解决糖尿病伤口愈合过程中的多种问题，如 ROS 生成有助于抗感染，胰岛素和胰高血糖素的释放可以恢复激素平衡，促进组织修复。通过降低高血糖水平，降糖疗法可以减少炎症、促进血管生成、增加胶原蛋白生成，从而加速伤口愈合。治疗方式包括水凝胶敷料、微针贴片等先进的药物递送系统，这些系统能够根据葡萄糖水平释放相应的药物，为糖尿病伤口管理提供了有效的解决方案。
胰岛素增敏疗法
胰岛素增敏疗法旨在解决糖尿病患者伤口愈合过程中胰岛素抵抗和代谢功能障碍的问题。胰岛素在调节葡萄糖代谢和组织修复中起着核心作用，但糖尿病患者的胰岛素抵抗会阻碍身体对胰岛素的有效响应，导致高血糖和伤口愈合延迟。胰岛素增
