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额颞叶变性伴 TAR DNA 结合蛋白 43 神经元包涵体（FTLD-TDP）是一种致命神经退行性疾病，已知风险位点有限。研究人员通过全基因组测序开展相关研究，确认 UNC13A 为主要风险因素，发现 TNIP1 等新风险因素及相关基因。这为 FTLD-TDP 诊疗提供新方向。
在神经退行性疾病的研究领域，额颞叶变性伴 TAR DNA 结合蛋白 43（TDP - 43）神经元包涵体（FTLD - TDP）如同一个神秘的 “病魔”，困扰着科学界。这是一种致命的神经退行性疾病，目前仅发现有限数量的风险位点，使得对其发病机制的了解犹如雾里看花，难以精准把握。而且，在临床诊断方面，尽管科研人员一直在努力探索，试图通过血浆细胞外囊泡中的 Tau 和 TDP - 43 水平等指标来实现对潜在 FTLD 神经病理学的准确预测，但这仍然是一个巨大的挑战，就像在黑暗中摸索，始终难以找到那盏照亮前路的明灯。正因如此，深入探究 FTLD - TDP 的遗传风险因素，挖掘其背后隐藏的发病机制，成为了科学界亟待攻克的难题。
为了揭开 FTLD - TDP 的神秘面纱，国际 FTLD - TDP 全基因组测序联盟的研究人员踏上了探索之旅。他们开展了全面的全基因组关联研究，精心收集了来自北美、欧洲和澳大利亚 26 个机构 / 脑库的 985 名患者和 3153 名对照者的数据，并与 Dementia - seq 队列进行了荟萃分析。经过不懈努力，研究取得了令人瞩目的成果。他们确认 UNC13A 是整体 FTLD - TDP 最强的风险因素，同时发现 TNIP1 是一种新的 FTLD - TDP 风险因素。在对不同病理亚型的深入分析中，还识别出了特定于 FTLD - TDP 三种主要病理亚型（A、B 和 C）的全基因组显著位点。此外，研究还发现了风险位点在不同组织、脑区和神经元亚型中的富集现象，这表明各亚型有着独特的疾病病因。该研究成果发表在《Nature Communications》上，为 FTLD - TDP 的研究开辟了新的道路。
研究人员为开展这项研究，运用了多种关键技术方法。在样本收集方面，整合了国际 FTLD - TDP 全基因组测序联盟 I 期数据以及新生成的 II 期测序数据，涵盖多种临床亚型。在基因检测上，进行全基因组测序（WGS），并对测序数据进行样本和变异水平的质量控制。通过多种分析方法，如单变异全基因组关联分析（GWAS）、基因优先级排序、通路分析、共定位分析等，全面探究遗传风险因素。
下面来看具体的研究结果：
- 常见变异全基因组关联分析（GWAS）：研究人员对 985 名患者和 3153 名对照者的 6,568,099 个常见变异进行分析。在 FTLD - TDP 所有患者（FTLD - TDP All）中，发现 UNC13A 位点有全基因组显著信号；在 FTLD - TDP A 亚型中，GRN 等多个位点达到全基因组显著；FTLD - TDP B 亚型中，UNC13A 和 TNIP1 等位点有显著关联；FTLD - TDP C 亚型也发现了相关显著位点。此外，对先前报道的 FTLD 风险位点评估发现，除 UNC13A 外，其他位点未在全基因组水平得到验证 。
- 基因优先级排序：通过多种变异注释和分子定量性状位点（QTL） - GWAS 整合分析，研究人员对风险基因进行优先级排序。共确定了 70 个一级和 286 个二级候选风险基因，如 GRN 通过多种分析被确定为 FTLD - TDP A 的风险基因，TNIP1 也因多种证据被确定为 FTLD - TDP B 的风险基因。
- 通路分析：对一级优先级基因进行基因本体（GO）分析发现，FTLD - TDP All 主要涉及对细菌防御反应的正调控；FTLD - TDP A 中溶酶体功能受影响；FTLD - TDP B 有逆行运输相关富集；FTLD - TDP C 涉及兴奋性突触后电位相关通路。各亚型除溶酶体运输外，几乎没有重叠的 GO 术语，表明不同亚型遗传病因不同。基因基于分析显示，FTLD - TDP A 有外显子组显著信号，其他亚型未检测到。
- 细胞类型和脑区表达模式分析：结合 MAGMA 计算的关联统计和 GTEx 项目的基因表达模式，发现 FTLD - TDP A 和 B 在脑组织基因表达富集，FTLD - TDP C 在非中枢神经系统组织富集，去除语义变异原发性进行性失语症（svPPA）患者后，FTLD - TDP C * 又在脑组织基因表达富集。通过查询 PsychENCODE 数据集，发现不同 FTLD - TDP 亚型在兴奋性神经元等细胞类型中基因表达富集情况不同。
- GWAS 荟萃分析：与 Dementia - seq 研究进行荟萃分析，进一步确认 UNC13A 和 TNIP1 与 FTLD 全基因组显著相关，TNIP1 在 FTLD - TDP All 中原本不显著，荟萃分析后变得显著。
- 与其他神经退行性疾病的重叠分析：UNC13A 和 TNIP1 此前与其他神经退行性疾病有关。共定位分析显示，UNC13A 信号与肌萎缩侧索硬化症（ALS）共享，TNIP1 与阿尔茨海默病及相关疾病（ADRD）有强共定位，与 ALS 有弱共定位。遗传相关性分析表明，FTLD - TDP 与 ALS 有强遗传相关性，与 ADRD 无显著相关性。
- 罕见变异分析：对罕见变异进行负担测试，在 FTLD - TDP 所有患者队列中，除已知的 TBK1 风险基因外，未检测到其他外显子组显著基因。在各病理亚型中，发现了如 C3AR1、SMG8、VIPR1、RBPJL、L3MBTL1 和 ANO9 等新的与疾病相关的基因。
在研究结论和讨论部分，研究人员确认了 UNC13A 并发现 12 个新的遗传位点和 6 个携带罕见变异的新基因与 FTLD - TDP 风险相关。该研究揭示了 FTLD - TDP 不同病理亚型的独特遗传病因，这与近期冷冻电镜发现的不同亚型 TDP - 43 丝状结构差异相呼应。这一发现对于 FTLD - TDP 的临床诊断和治疗具有重要意义，或许在未来，医生能够根据不同的遗传亚型为患者提供更精准的诊断和个性化的治疗方案，为攻克这一神经退行性疾病带来新的希望。同时，研究也指出了未来研究的方向，如对新发现基因和位点的功能验证，以及在更大样本中对研究结果的进一步验证等。
