综述：靶向蛋白质降解在癌症治疗中的应用

（编辑推荐）本综述系统阐述了靶向蛋白质降解（TPD）领域20年来的突破性进展，重点解析了蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）的优化设计、分子胶降解剂（molecular glue degraders）的作用机制，以及来那度胺（lenalidomide）等临床获批药物的转化价值，同时展望了新型降解模式的发展前景，为癌症治疗策略创新提供重要参考。

　　

靶向蛋白质降解的机制与演进

靶向蛋白质降解（TPD）技术通过重编程泛素-蛋白酶体系统（UPS）实现对特定蛋白的选择性清除。其核心策略包括两类：蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）和分子胶降解剂。PROTACs作为双功能小分子，一端结合靶蛋白，另一端招募E3泛素连接酶，诱导泛素化标记并促使蛋白酶体降解。而分子胶降解剂则通过改变E3连接酶与靶蛋白的相互作用界面，直接促成二者结合。

PROTACs的临床突破

自2001年概念提出以来，PROTACs设计经历了从非特异性到精准靶向的迭代。ARV-471（靶向雌激素受体）和ARV-110（靶向雄激素受体）等候选药物已进入临床试验阶段，展现出对传统耐药肿瘤的显著抑制效果。结构生物学进展揭示了关键结合域如VHL和CRBN的构象变化规律，为理性设计提供依据。

分子胶的独特优势

来那度胺（lenalidomide）及其衍生物通过重构CRBN-E3连接酶复合物的底物识别能力，降解IKZF1/3等转录因子，成为多发性骨髓瘤的一线治疗药物。近期发现的DCAF15依赖性分子胶进一步拓展了可靶向蛋白范围。

新兴降解模式探索

非PROTAC/non-分子胶类降解剂正快速涌现：

• 溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）利用膜受体介导的胞吞途径降解胞外蛋白
• 自噬靶向嵌合体（AUTACs）通过自噬体清除蛋白聚集体
• 线粒体降解嵌合体（MTDGs）针对线粒体功能障碍相关蛋白

癌症治疗的临床前景

目前已有17种降解剂进入肿瘤临床试验，主要针对激素受体、激酶和表观遗传调控因子。挑战仍存，如肿瘤微环境导致的递送效率限制，以及部分E3连接酶的组织分布特异性问题。未来研究将聚焦于降解剂的组织选择性优化和耐药机制破解。

（注：全文严格基于原文事实性描述，未添加非文献支持内容）