人类大脑线粒体的“景观”变化

A human brain map of mitochondrial respiratory capacity and diversity

组织切片中细胞器的第一张详细地图显示，进化上较新的区域运动的线粒体比较老的区域具有更高的能量生产能力，这进一步证明大脑具有代谢梯度。

　　

根据首个详细的细胞“能量工厂”图谱——MitoBrainMap，线粒体的数量及其功能因大脑区域和细胞类型而异。

该图谱基于对成人大脑组织中线粒体的生化和 分子分析，揭示了一种在以往神经影像学研究中隐藏的异质性“生物能量学图谱”。领导这项新工作的哥伦比亚大学行为医学副教授马丁·皮卡尔表示。

迄今为止，神经科学家一直借助PET和MRI来试图理解整个大脑中的线粒体生物学。然而，这些成像方法缺乏精细的分辨率，且它们所捕捉到的特征（如血流量）通常只是能量产生的替代指标。

“我们对通过成像技术获取的大脑能量学信息还不甚了解，”未参与这项新图谱研究的弗里德里希 - 亚历山大大学及慕尼黑工业大学研究人员瓦伦丁·里德尔说。

“绘制线粒体基础设施图是将大脑理解为一个能量系统并理解其如何体现为神经科学重要问题的第一步。”马丁·皮卡尔说。

根据这项新发现（上个月发表于《自然》杂志），灰质中的线粒体数量比白质多出50% 以上，不同大脑区域展现出不同程度的呼吸能力。里德尔表示，线粒体的变异性和局部特异性还表明存在区域 distinctive 的能量策略。特别是那些在进化后期出现的大脑区域（如大脑皮层区域），其线粒体展现出特别高的ATP（细胞用于能量的物质）产能能力。该结果与2023年发表的大脑代谢梯度的神经影像学证据相吻合。

“较晚进化出现的人脑区域的能量周转率高于那些较老的、进化上已确立的大脑区域，”主导了2023年研究工作的里德尔说。之前，“我们只能在宏观尺度上做到这一点，”他说。这项新研究控制了神经元数量和密度的区域差异，从而更准确地描绘了线粒体的产能能力。结果“完美匹配”，他说。

为了创建该图谱，皮卡尔及其团队需要将大脑组织分割成小立方体，即“体素”。经过几次失败的尝试（包括尝试用金刚石线切割室温下的组织）后，他们意识到组织需要先冷冻。于是团队购买了一台激光雕刻机，并将其安装在步入式冰箱中。他们成功地将包含皮层和皮层下区域的大脑切片切割成703个体积为3立方毫米的立方体。

随后，团队通过单细胞RNA测序对每个体素的线粒体密度、线粒体酶活性、呼吸能力和基因表达水平进行了表征。“他们从结构到功能都做了全面覆盖，”里德尔说。

尽管白质中的线粒体数量远少于灰质，但皮卡尔表示，白质中的线粒体数量仍然让他感到惊讶，因为白质的能量需求并不高。在灰质内部，进化上较老的大脑区域（如脑干）的呼吸能力低于较新的区域（如大脑皮层区域）。这种图景与皮卡尔所说的观点相一致，即较新的大脑区域可能进化出以维持人类高级认知功能发展所需的增加的能量成本。