T-bet+CD8+T细胞调控微卫星稳定型胃癌抗PD-1治疗响应的机制研究及临床转化意义

本研究针对90%晚期胃癌对免疫检查点抑制剂(ICI)响应率低的临床困境，通过半监督学习筛选微卫星稳定型(MSS)胃癌潜在响应者，发现T-bet+CD8+T细胞通过CXCR3-CXCL9/10/11趋化轴和IFN-γ-PD-L1正反馈环路驱动免疫活性微环境，其过继转移可显著增强免疫"冷"肿瘤对PD-1抑制剂的敏感性，为MSS胃癌精准免疫治疗提供新策略。

　　

胃癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其中90%以上的晚期病例属于微卫星稳定型(MSS)，对免疫检查点抑制剂(ICI)的响应率仅为10%，远低于微卫星不稳定高(MSI-H)亚型45-60%的响应率。这种治疗困境主要源于缺乏可靠的预测生物标志物和对MSS胃癌免疫微环境异质性的认知不足。中国医科大学附属第一医院的研究团队通过整合多组学分析和创新性机器学习方法，揭示了T-bet⁺CD8⁺T细胞在调控抗PD-1治疗响应中的核心作用，相关成果发表在《Nature Communications》上。

研究采用半监督学习算法分析TCGA-STAD等队列的RNA-seq数据，结合25例接受PD-1抑制剂治疗的胃癌患者(GC-ICI队列)和120例手术患者的临床样本，运用单细胞RNA测序(scRNA-seq)、多重免疫组化(mIHC)和空间转录组技术，并通过人源化小鼠模型验证T-bet⁺CD8⁺T细胞的治疗潜力。

患者特征与免疫异质性
GC-ICI队列中MSI-H、EBV⁺MSS和EBV^-MSS亚型的响应率分别为57.14%、25%和14.29%。单细胞分析显示MSI-H胃癌的CD8⁺T细胞高表达颗粒酶(GZMB/GZMA)和免疫检查点分子(LAG3/CTLA-4)，而MSS群体存在显著的空间异质性。

机器学习预测模型
开发的阳性-未标记学习(PUL)模型在预测MSS患者ICI响应时曲线下面积(AUC)达0.924。TCGA-STAD队列中19.37%的MSS患者被鉴定为潜在响应者(MSS-PRs)，其TME特征与MSI-H患者相似，富含CD8⁺T细胞和M1型巨噬细胞。

T-bet⁺T细胞的抗肿瘤机制
mIHC空间分析显示T-bet⁺CD8⁺T细胞能深入肿瘤核心(占比0.25%)，显著高于T-bet⁺CD4⁺T细胞(0.14%)。这类细胞通过IL-12诱导高表达IFN-γ和CXCR3，在人源化小鼠模型中可使肿瘤体积缩小68.3%，且与患者总生存期延长相关(77.0 vs 24.0个月)。

正反馈环路驱动
空间RNA-seq揭示T-bet⁺T细胞与PD-L1⁺肿瘤细胞形成特殊生态位，其中IFN-γ上调CXCL9/10/11和PD-L1表达，而CXCR3介导的趋化作用又招募更多T-bet⁺T细胞，形成免疫激活循环。

该研究不仅建立了目前最准确的MSS胃癌ICI响应预测模型，还阐明了T-bet⁺CD8⁺T细胞通过"趋化-细胞毒-免疫检查点"三位一体机制塑造免疫活性微环境的全新理论。更重要的是，过继转移T-bet^highCD8⁺T细胞联合PD-1抑制剂的策略，为约占胃癌85%的免疫"冷"肿瘤提供了可转化的治疗突破，具有重要的临床转化价值。研究首次将机器学习预测、空间多组学分析和功能性验证有机结合，为实体瘤免疫治疗研究提供了范式转移。