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本文聚焦 CYP2C19 指导的氯吡格雷治疗药物基因组学检测服务。通过范围综述，梳理了 37 项研究，发现多学科协作、电子结果沟通与文档记录、重视培训教育是常见要素，对设计相关检测服务有重要参考价值。
引言
药物基因组学（PGx）检测可识别影响药物反应的基因变异，实现临床个性化治疗，有助于提高药物疗效和安全性，减少不良反应发生。临床药物基因组学实施联盟（CPIC）和荷兰药物基因组学工作组（DPWG）为受药物基因组学变异影响的药物提供循证指南，其中包括 CYP2C19 和氯吡格雷这一基因 - 药物对。
氯吡格雷是一种常用的抗血小板药物，用于导管血管重建术后心肌梗死（MI）的二级预防。它是一种前药，需经 CYP2C19 生物激活为活性代谢物才能发挥抗血小板作用。对于 CYP2C19 慢代谢者，氯吡格雷的有效性会显著降低，增加后续发生 MI 的风险，此时建议使用替格瑞洛或普拉格雷替代治疗 。因此，前瞻性药物基因组学检测在降低这种风险方面具有重要作用。虽然氯吡格雷还有其他适应症，如缺血性中风，但基因指导治疗在这些情况下的作用尚不清楚。
一些指南推荐替格瑞洛或普拉格雷作为 MI 后双联抗血小板治疗的一线药物，但在临床实践中，氯吡格雷的使用更为普遍。例如在澳大利亚，普拉格雷尚未上市，替格瑞洛的使用也因处方获得公共补贴的限制而受限。所以，在氯吡格雷处方率较高的国家，进行 CYP2C19 检测以优化抗血小板治疗十分必要。
有越来越多的证据支持常规进行 CYP2C19 检测。相关研究表明，CYP2C19 检测可显著降低主要不良心血管事件（MACE）的发生率，尤其是在中间代谢者和慢代谢者中。美国心脏协会和英国国家卫生与保健卓越研究所也支持临床实施 CYP2C19 基因分型以指导氯吡格雷治疗。然而，建立和提供此类检测服务的过程尚缺乏了解，这成为实现常规临床使用的主要障碍。了解 CYP2C19 检测服务的关键要求和流程，有助于克服这一障碍，并推动其他基因 - 药物对检测服务的实践应用。本范围综述旨在描述各种药物基因组学检测服务，确定其共同要素，为设计和提供指导氯吡格雷治疗的 CYP2C19 检测服务提供参考。
方法
方案
本范围综述按照系统评价和荟萃分析扩展的首选报告项目（PRISMA-ScR）进行。
纳入标准
纳入描述任何医疗保健环境中涉及 CYP2C19 和氯吡格雷的药物基因组学检测服务模型的文章，无论是单一基因 - 药物对还是更广泛检测目录的一部分。排除会议文章、摘要、未描述检测模型的文章、涉及 CYP2C19 检测但针对非氯吡格雷药物的文章，以及未明确 CYP2C19 和氯吡格雷为重点基因 - 药物对的文章。
检索策略
最初通过 Scopus 数据库从建库至 2024 年 3 月 25 日进行检索，检索式为：（“pharmacog* W/4 test*”）AND （hospital* OR community OR “primary care*”）AND （implement* OR model OR care OR service OR guid*）AND （CYP2C19 OR clopidogrel）。随后对该检索式进行调整，通过 OVID 平台在 MEDLINE、EMBASE、CINHAL 和 PubMed 数据库中从建库至 2024 年 3 月 25 日进行检索，并添加了 “care service”“practice*”“cardio*”“program implementation” 等关键词，检索不受语言和时间限制。同时，将相关主题词（MeSH）与匹配的检索概念用 “OR” 连接，包括 “药物遗传学检测”“药物基因组学”“基因检测”“氯吡格雷”“细胞色素 P450 2C19”“医院服务”“健康服务”“社区”“社区医院”“社区服务”“社区门诊服务”“医院项目” 等。
来源选择
检索结果导入 Covidence 软件去除重复文献。两名独立评审员（TJP、EW）进行标题和摘要筛选，然后对符合纳入标准的文章进行全文筛选。符合条件的研究纳入数据提取，若有冲突无法解决，则由第三名评审员（SLS）协助达成最终共识。
数据项
设计 Excel 电子表格收集相关数据，包括研究细节（如年份、国家）、临床环境（如医院）、样本量、患者招募和检测资格确定方法、参与服务提供的工作人员或医疗保健专业人员及其角色、提供的培训和 / 或教育、样本类型（如颊拭子）、实验室位置、结果交付框架、平均周转时间、过程结果、服务实施相关障碍以及检测的药物基因组学基因等。
数据合成
结果根据服务实施的医疗保健环境分为两个不同的表格，分为 “医院” 和 “社区” 两类。在医疗中心（定义为提供初级医疗保健服务且无明显医院特征的机构）或专科诊所进行的检测归类为 “社区” 检测。记录关键医疗保健专业人员（HCPs）的参与情况，并将其角色标准化为预定义术语和定义，以便对各种服务进行比较。样本类型记录为 “颊拭子”“血液样本” 或 “唾液样本”。样本分析记录为 “内部”（报告为现场实验室或使用即时检测设备的情况）和 “外部”（需要将样本运输到异地实验室的服务）。提取报告的 CYP2C19 基因型结果的平均周转时间，以便比较样本分析的时间和地点。根据是否描述了培训 / 教育计划以及其是否为强制性或可选性，将培训和教育数据记录为 “是” 或 “否”，同时收集培训方式（如在线网络研讨会）。总结结果通知方式（如通过电子邮件通知医生）和记录方式（如结果整合到电子健康记录（EHR）中）。此外，还记录关键过程结果（如医生接受率）和服务实施相关障碍。
结果
来源选择
检索共获得 2848 项研究，去除重复文献后，对 2455 项进行标题和摘要筛选，其中 117 项符合全文筛选标准。通过对 3 篇综述的引文检索，最终确定 37 项符合纳入标准的研究进行数据提取。
研究特征
纳入研究的特征和关键服务组件总结在相关表格中。大多数研究（22/37，59%）描述的服务在医院环境中实施，14 项研究（38%）描述的服务在社区环境中实施，1 项研究描述的服务在两种环境中均有实施。大多数服务报告来自美国（28/37，76%）。采用 panel testing 方法（23/37，62%）比单基因检测（14/37，38%）更为常见。患者招募方法因临床环境和检测方法而异。社区服务主要通过医生转诊或在配药时确定符合条件的患者；医院采用单基因检测方法的服务，主要招募接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者或通过 EHR 确定服用氯吡格雷的患者；采用 panel testing 方法的医院服务，则根据 EHR 中是否开具具有可操作药物基因组学标记的药物来招募患者 。培训和教育是大多数服务（22/37，59%）的核心组成部分，17 项研究描述了对参与服务提供的 HCPs 进行强制性培训。培训通常在服务实施前通过多种方式进行，包括面对面培训、研讨会和在线网络研讨会。除 11 项研究外，其余研究均报告了样本量，其中 2 项为规划文件，9 项仅描述了已实施的服务但未报告患者结果。
样本类型和实验室地点
颊拭子（19/37，51%）和血液采集（15/37，41%）是最常用的患者采样方法，有两项研究同时使用了血液样本和颊拭子。社区服务主要使用颊拭子，而医院则更常使用血液样本。唾液样本是一种不常见的采样方法，仅 4 项研究有报道。样本分析在外部进行的研究有 23 项，在内部进行的有 15 项，1 项研究同时使用了两个实验室地点。社区服务通常将样本送到外部实验室（10/14，71%）进行分析，而医院服务更频繁地使用内部实验室（14/22，64%）。有 5 项研究（3 项社区，2 项医院）采用了即时检测方法，均使用颊拭子进行患者采样。
平均检测结果周转时间
21 项研究（21/37，57%）报告了获得药物基因组学检测结果的周转时间。外部实验室的周转时间为 1 - 14 天，通常 7 天内可获得结果；内部实验室的周转时间约为 2 - 5 小时。采用即时检测方法的 5 项研究报告的周转时间最快，为 70 分钟至 24 小时，大多数情况下通常在 90 分钟内即可获得结果。
工作人员和医疗保健专业人员的参与及其角色
多项研究报告了不同学科 HCPs 的参与情况。大多数服务涉及药剂师（34/37，92%），在两项未涉及药剂师的研究中，由药理学家参与结果的分析、报告、咨询和审查。对于涉及药剂师的服务，其主要角色是分析、咨询和报告，在审查和订购方面参与较少，在批准和转诊方面没有参与，部分药剂师还参与了患者采样。
医生在审查治疗建议、与患者和其他 HCPs（最常见的是药剂师）咨询方面发挥着关键作用。由于大多数研究中患者已开始使用氯吡格雷，医生主要负责为慢代谢者调整治疗方案。在一项研究中，医生需要批准检测，在另一项研究中，医生负责将结果记录到患者病历中，但医生不参与患者招募。
7 项研究报告了护士和 / 或执业护士的参与情况，其中只有 4 项报告了其具体角色，包括采样和咨询。6 项研究涉及遗传学家，除一项外，其余均报告了其角色，包括批准、采样、分析、报告和咨询。5 项研究报告了研究调查人员的直接参与，主要负责招募和培训。此外，还有技术人员、医生助理、实验室主任、病理学家、遗传咨询师和药物基因组学委员会等人员参与相关服务。
结果交付和记录框架
除一项服务报告在纸质图表上记录结果外，其余服务均采用电子方式交付和记录结果。大多数服务（25/37，68%）通过扫描或手动数据输入等方式将结果记录到本地 EHR 中，社区服务主要将药物基因组学结果整合到药房配药系统中，医院服务则将结果整合到本地 EHR 中。在使用 EHR 的医院服务中，12 项服务（32%）将结果整合到临床决策支持（CDS）系统中，以便在处方时自动检测可操作的 CYP2C19 基因型，帮助指导临床医生决策 。这些研究中，大多数（8/12，67%）的结果来自内部实验室。部分服务还通过实验室开发的门户网站提供 CYP2C19 结果。一些服务（14/37，38%）会根据药物基因组学结果生成个性化治疗建议报告，一项研究认为这是其服务中处方医生接受率达到 57.5% 的原因。
结果可用时，主要通过电子邮件或传真（20/37，54%）通知相应的 HCPs，在某些情况下，医生也会通过面对面或电话口头通知。患者则通过药剂师或药理学家咨询、在线门户访问、实验室电子邮件或研究调查人员信件等方式获得通知。两项研究未报告结果通知方法。
药物基因组学检测服务的报告障碍
将检测过程纳入现有工作流程是多个服务中临床医生报告的最常见障碍，这通常是由于 HCPs 在承担现有职责的同时缺乏时间执行所需任务，以及医生对治疗建议的响应时间较长，从而延迟了治疗变更和患者咨询。此外，虽然将结果整合到 EHR 中是最常见的记录方法，但由于医院和社区药房缺乏适当的 IT 基础设施，且该过程耗时且容易出错，因此并不容易实现。结果的可移植性和其他 HCPs 的可用性也是一个障碍，因为一旦结果整合到本地 EHR 系统中，参与检测服务外患者护理的 HCPs 无法访问这些结果。参与分析和报告结果的药剂师表示，这种可及性的缺乏是自信地制定治疗建议的主要障碍。另外，医生在该领域实践经验不足，在 EHR 中没有相关教育资源链接时，结果解释和患者咨询往往变得困难。
相比之下，采用即时检测方法的研究报告的障碍主要与工作流程整合、样本准确性和检测成本有关，而非周转时间。
讨论
本范围综述旨在描述用于指导氯吡格雷治疗的 CYP2C19 检测的各种药物基因组学检测服务，并确定了评估研究中的几个共同要素，包括多学科 HCPs 团队的参与、结果沟通和记录的电子途径，以及颊拭子或血液样本是首选的采样方法 。此外，尽管 15 项研究未报告，但教育或培训计划似乎是一个重要考虑因素，尤其是社区服务，除 2 项外均有相关报告。
本综述重点考察和描述了参与药物基因组学检测服务的 HCPs 的各种角色，发现需要多学科团队协作来解释和应用药物基因组学信息，团队成员包括科学家、遗传学家、药剂师和医生。不出所料，所有服务中都有医生参与，他们在审查和咨询建议方面发挥了主要作用。在多学科团队中，药剂师是第二常见的参与 HCPs，他们在分析药物基因组学结果和与医生咨询以提供治疗建议方面发挥了重要作用，这与他们在其他医疗保健计划（如抗菌药物管理）中的角色类似，表明在药物基因组学背景下也可采用类似方法。并且，药剂师的参与似乎与较高的处方医生接受率相关，但相关数据有限，需要更可靠的研究来证实这一初步发现。基于本综述的结果，在设计 CYP2C19 检测服务时，有必要让药剂师作为多学科团队的一部分参与其中。
研究作者认为，在实施新的健康服务（如药物基因组学检测服务）时，提供充分的培训和教育对于提高临床医生的信心和知识、促进和维持药物基因组学的临床应用至关重要。知识不足是临床实践中常规实施药物基因组学的常见障碍，需要在服务实施前加以解决。培训和教育通过多种方式进行，包括面对面讲座、研讨会、在线网络研讨会和模块等，没有一种教育方法具有绝对优势，因此培训和教育应根据医疗机构的需求进行设计，以填补 HCPs 的知识空白。社区服务主要针对药剂师实施强制性培训，而医院的培训更常见为可选性，面向更广泛的多学科团队。但在两种环境中，培训均在服务实施前进行。这在指导氯吡格雷治疗中尤为重要，因为对药物基因组学理解不足可能导致不适当的治疗建议，从而对患者产生不利影响。一些研究还提出了新的 HCPs 教育方法，如在 EHR 中嵌入外部教育资源链接，方便 HCPs 在分析和审查检测结果时访问，一项研究认为这种方法有效，而在其他未实施的研究中，HCPs 表示希望或要求采用这种方法，这凸显了其在促进积极结果方面的潜在作用。
此外，虽然不专门针对指导氯吡格雷治疗，但考虑 CYP2C19 检测结果的沟通和记录方式也很重要。在本综述中，结果主要通过电子邮件或传真进行沟通，这为多学科团队提供了快速便捷的沟通方式。医院服务主要将结果记录到 EHR 和 CDS 系统中，而社区服务则报告在药房配药系统的患者档案中记录结果。然而，由于各机构通常有本地电子 / 配药系统，检测结果在不同医疗机构之间的可移植性存在问题，且药物基因组学数据缺乏标准化报告，进一步限制了结果在不同医疗环境中的广泛使用 。这在许多国家是一个主要问题，因为大多数国家缺乏全国性的单一患者健康记录和标准化数据报告，限制了药物基因组学在研究环境之外的实际应用。不过，国际上已采取一些方法来解决这一障碍，例如荷兰使用全国性 CDS 系统，医生和药剂师在处方或配药时可自动收到药物基因组学禁忌通知。美国的一些服务也报告了类似策略在促进积极患者结果方面的有前景的结果。全球基因组学与健康联盟的药物基因组学工作组也致力于开发标准化的药物基因组学数据报告方法，以提高药物基因组学结果在不同健康系统中的互操作性。因此，电子结果交付和记录，理想情况下是在现有 EHR 中，并在未来有可能进一步整合到 CDS 系统和全国性单一健康记录中，有助于提高药物基因组学数据在研究领域之外的应用和适用性。
本综述存在一些局限性。未明确将 CYP2C19 和氯吡格雷作为重点基因 - 药物对的研究被排除，可能遗漏了一些相关服务的描述。大多数综述文章描述的是基于研究环境的服务，而非常规临床实践，因此无法确定这两种环境中服务设计和流程的差异，未来需要针对常规临床实践中的服务实施进行研究，以获得真实世界的见解。此外，虽然本综述重点详细介绍了 HCPs 及其角色，但由于研究中很少提供相关细节，无法深入了解这些角色的具体执行方式，
