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为解决固有手性杯 [4] 芳烃（ICCs）催化对映选择性合成的难题，研究人员开展了通过有机催化芳香胺化实现 ICCs 去对称化的研究。结果是以高收率和对映选择性合成出一系列 ICCs，该研究为新的手性催化剂开发提供了可能。
在化学的微观世界里，手性分子如同一对对神秘的 “双胞胎”，看似相似却有着截然不同的性质。杯 [4] 芳烃作为一类独特的大环化合物，其中固有手性杯 [4] 芳烃（Inherently chiral calix [4] arenes，ICCs）因其独特的手性结构，在众多领域展现出巨大的应用潜力。比如在 chiral recognition（手性识别）中，它能够精准区分手性分子；在 asymmetric catalysis（不对称催化）领域，可作为高效的催化剂，推动化学反应朝着特定方向进行 。
然而，获取这些富含对映体的 ICCs 一直是化学领域的一大挑战。传统方法严重依赖手性高效液相色谱（HPLC）分离外消旋混合物，或者借助手性助剂进行非对映选择性合成，但这些方法效率较低，成本高昂，极大地阻碍了 ICCs 的进一步功能研究。就像在黑暗中摸索前行，化学研究者们急需找到一条新的、高效的合成 ICCs 的道路。
在这样的背景下，上海科技大学物质科学与技术学院等研究机构的研究人员展开了深入探索。他们致力于开发一种新的方法，实现 ICCs 的催化对映选择性合成。最终，他们成功开发出一种有效的催化不对称合成方法，通过手性磷酸催化，使酚部分与各种偶氮试剂发生不对称亲电邻位 C-H 胺化反应，打破前手性杯 [4] 芳烃的对称性，以高收率和高对映选择性合成出一系列在上缘和下缘都有修饰的固有手性杯 [4] 芳烃。这一成果发表在《Nature Communications》上，为手性化学领域带来了新的曙光。
研究人员在实验过程中运用了多种关键技术方法。他们以各类前手性杯 [4] 芳烃为底物，在不同反应条件下与偶氮试剂反应。通过高效液相色谱（HPLC）分析产物的收率、非对映体比例（dr）和对映体过量值（ee） ，以此筛选出最佳反应条件和底物范围。还利用 X 射线晶体学确定产物的绝对结构，借助密度泛函理论（DFT）计算研究 C-N 轴手性异构体的能量和异构化能垒。
反应条件优化
研究人员选用含 4-OH 基团的前手性杯 [4] 芳烃 1a 作为模型底物，期望通过不对称邻位选择性取代反应生成固有手性杯 [4] 芳烃。他们尝试用二苄基偶氮二羧酸酯 2a 与 1a 在不同手性磷酸（CPA）催化剂作用下反应。结果发现，CPA A9（10 mol%）在甲苯中于 20°C 催化反应时，能以 91% 的收率和 85% 的 ee 值得到预期的邻位 C-H 胺化产物 3a。进一步筛选不同芳基取代的 BINOL 衍生的 CPA 催化剂后，CPA A9 表现最佳，可使 3a 的 ee 值提升至 97%。考察不同溶剂对反应的影响时，发现极性溶剂会降低反应产率，而在二氯甲烷（DCM）中反应速率较快。将 CPA A9 催化剂用量降至 1 mol%，反应 24 h 后，3a 仍能以 88% 的收率和 97% 的 ee 值生成。
底物范围考察
确定最佳反应条件后，研究人员对底物范围进行研究。多种市售偶氮二羧酸酯在标准条件下与 1a 反应，都能以良好收率和高对映选择性（高达 99% ee）得到相应的手性杯 [4] 芳烃产物（3b - 3e） 。环状偶氮二甲酰胺也是有效的亲电胺化试剂，不过因其反应活性较高，反应温度需降至 -40°C（3f）。一系列在环状偶氮二甲酰胺上带有对位取代苯基的试剂都能兼容该反应，得到高对映选择性的产物（3g - 3k）。此外，杯 [4] 芳烃底物下缘的醚基修饰（3r - 3t）以及上缘的各种修饰（3u - 3ab）都表现出良好的兼容性。研究人员还探索了 1,3 - 二酚取代的前手性杯 [4] 芳烃 4a 的双胺化反应，成功以 86% 的收率和 > 99% 的 ee 值得到双胺化手性杯 [4] 芳烃 5a ，且对 2,4 - 二苯基环上的对位取代进行研究，发现多种取代基都能被很好地兼容。
C-N 轴手性异构体的差向异构化研究
鉴于对具有多个立体元素分子的对映选择性合成的关注度不断提高，研究人员对产物中的 C-N 轴手性进行研究。通过柱色谱可分离得到 3a 的两种 C-N 非对映异构体 (M,Sa) 3a 和 (M,Ra) 3a，但它们会随时间达到平衡。HPLC 分析显示，在混合己烷 / 异丙醇溶液（10:1）中，约 20 h 后达到 76:24（ (M,Sa) 3a: (M,Ra) 3a）的平衡比，表明 (M,Sa) 3a 比 (M,Ra) 3a 更稳定，C-N 键旋转能垒为 23.9 kcal/mol，属于 LaPlante 分类中的 2 类阻转异构体。对于由环状偶氮二甲酰胺衍生的胺化产物 3g，DFT 计算表明 (M,Sa) 3g 比 (M,Ra) 3g 热力学上更稳定，计算得到的差向异构化能垒为 20.6 kcal/mol，比 3a 更低，这使得在室温下其构象能更快速地平衡，从而在 chiral HPLC 分析中只观察到单一非对映异构体。
反应机理研究
为阐明反应机理和立体选择性的起源，研究人员进行了一系列对照实验。将杯 [4] 芳烃底物中的 OH 基团替换为 OMe 基团（6a）后，无法得到预期的 C-H 胺化产物 7a，这突出了酚羟基与 CPA 催化剂之间潜在氢键的关键作用，也与在极性溶剂中反应结果不佳相呼应。研究发现，用偶氮二羧酸酯 2a 处理外消旋的 3a 无法得到双胺化产物 8a ，说明胺化取代会显著降低酚环的反应性，该反应不涉及动力学拆分（KR）过程。而用环状偶氮二甲酰胺 2f 对消旋的 3f 进行胺化，KR 过程顺利进行，得到 51% 产率的非手性双胺化产物 8f 和 48% 回收率、41% ee 值的 3f ，这表明在与环状偶氮二甲酰胺的胺化反应中，后续的第二次胺化步骤可能通过 KR 过程提高对映选择性。基于这些发现和以往研究，研究人员提出了合理的反应机理：通过 CPA 催化剂与酚部分和偶氮试剂的氢键作用实现双活化，酚的邻位加成到偶氮试剂上生成具有固有手性和中心手性的去芳构化中间体，随后快速的酮 - 烯醇互变异构得到邻位 C-H 胺化的酚产物 (M) -3 。研究人员认为反应中固有手性的起源可归因于酚的胺化去芳构化反应的中心手性，由于杯 [4] 芳烃独特的锥形结构，偶氮试剂只能从外表面接近酚部分，因此通过不同途径加成会生成不同构型的中间体。
手性产物的衍生化和应用
为展示该方法的实用性，研究人员进行了大规模不对称反应。在标准条件下，304 mg 的 1a（0.5 mmol）可顺利转化为 430 mg 的固有手性杯 [4] 芳烃 3a ，产率 95%，ee 值 96% 。研究人员还考察了降低催化剂用量的情况，当使用 0.1 mol% 的 CPA 催化剂 A9 时，3a 的 ee 值仍保持 96%，通过提高反应浓度和温度可提升产率。将催化剂负载量进一步降至 0.05 mol% 时，产率和对映选择性都未下降，即使使用 0.02 mol% 的催化剂，虽然产率和 ee 值略有下降，但仍证明了该方法的实用性。研究人员对 ICCs 产物进行衍生化研究，如用三氟乙酸（TFA）处理杯 [4] 芳烃 3e，可得到含氨基醌的杯 [4] 芳烃 9 ，产率 87%，ee 值 94% ；对 3a 进行一系列衍生化反应，可得到多种不同结构的固有手性杯 [4] 芳烃，如含苯并恶唑酮的 10、含喹喔啉的 12 等。这些独特结构的固有手性杯 [4] 芳烃可用于开发新型手性催化剂，如简单的间氨基取代杯 [4] 芳烃 17 可作为手性伯胺催化剂用于醛 23 的不对称 α - 胺化反应，以 88% 的产率和 88% 的 ee 值得到 α - 叔胺衍生物 24 ；由 17 衍生的手性催化剂 19a 在不对称 [4 + 2] 环加成反应中表现优异，优于市售催化剂 19c 。
研究人员开发的通过有机催化芳香胺化实现固有手性杯 [4] 芳烃去对称化的催化对映选择性合成方法，为手性化学领域开辟了新的道路。该方法不仅能够高效、高选择性地合成多种结构的固有手性杯 [4] 芳烃，而且通过对产物的深入研究，揭示了反应机理和 C-N 轴手性异构体的性质。其在大规模反应和低催化剂负载量下的良好表现，以及手性产物在新型手性催化剂开发中的成功应用，都充分展示了这一研究成果的重要意义和巨大潜力，有望推动手性化学在更多领域的发展与应用。
