综述：单细胞表观遗传学与多组学分析在肾脏研究中的应用

这篇综述系统阐述了单细胞测序技术（scRNA-seq/scATAC-seq）在肾脏研究中的突破性进展，重点探讨了表观遗传学（如染色质可及性分析）与多组学整合（multiomics）如何揭示肾脏细胞异质性、疾病机制及发育调控网络。通过解析（NF-κB）等关键转录因子和（VCAM1+ PTC）等病理细胞亚群，为糖尿病肾病（DKD）、急性肾损伤（AKI）和多囊肾病（ADPKD）提供了新型生物标志物和治疗靶点。

　　

单细胞转录组学

肾脏作为由多种细胞类型组成的复杂器官，其异质性长期阻碍分子机制的解析。传统批量RNA测序（bulk RNA-seq）因信号混杂难以捕捉稀有细胞群，而单细胞RNA测序（scRNA-seq）通过分离数万个细胞，成功绘制了人类和小鼠肾脏的高分辨率图谱。单核RNA测序（snRNA-seq）进一步突破组织解离限制，尤其适用于冻存样本和脆弱细胞（如足细胞）的检测，但无法分析线粒体基因组信息。

单细胞表观基因组学

染色质可及性分析（scATAC-seq）通过Tn5转座酶标记开放染色质区域，揭示细胞类型特异的调控元件。数据稀疏性挑战通过潜在语义索引（LSI）等算法解决，差异可及区域（DARs）与转录因子 motif 富集分析可推断NF-κB等关键调控因子。例如，在VCAM1⁺近端小管细胞（PTC）中，scATAC-seq联合scRNA-seq发现其促纤维化表型受NF-κB驱动。

单细胞多组学整合

匹配的多组学数据（如同时检测转录组和表观组）显著提升注释精度。人类肾脏皮质分析显示，CLDN10⁺与CLDN16⁺厚升支细胞（TAL）亚群具有不同的表观调控网络。急性肾损伤（AKI）研究中，多组学揭示了CREB5等修复相关转录因子，而糖尿病肾病（DKD）数据整合Hi-C技术发现BACH1的表观激活促纤维化。

肾脏疾病与发育应用

多囊肾病（ADPKD）多组学分析鉴定出GPRC5A作为囊肿标志物，其表达受PKD特异性表观修饰调控。发育研究中，Foxl1在足细胞前体中的可及性变化和GWAS位点富集揭示了发育阶段特异性调控元件。肾脏类器官的多组学评估则显示其染色质开放模式与胎儿肾脏相似，提示类器官的成熟度局限。

未来展望

空间多组学（如染色质可及性联合代谢组）正重塑肾脏微环境研究，而尿液单细胞测序有望实现无创监测。尽管批次效应和稀有细胞分析仍是挑战，技术进步将持续推动肾脏精准医学发展。