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这篇综述聚焦成人尿素循环缺陷（UCD）。详细阐述其临床表现多样，诊断依赖多种检测手段。治疗包括饮食、药物、透析及肝移植等。还介绍了各亚型特点，为临床医生认识和处理 UCD 提供全面参考。
尿素循环缺陷概述
尿素循环缺陷（UCD）是一组罕见的先天性代谢疾病，发病率为 1:35,000 - 1:69,000 。它涵盖 4 种 “经典” 酶缺陷，如氨甲酰磷酸合成酶 1（CPS 1）、鸟氨酸氨甲酰转移酶（OTC）等，还有精氨琥珀酸裂解酶（ASL）、精氨酸酶（ARG1）等酶缺陷以及转运体缺陷。UCD 以神经毒性氨代谢为水溶性尿素的过程受损为特征，生化标志是高氨血症。除 OTC 缺陷为 X 连锁遗传外，多数为常染色体隐性遗传 。许多国家新生儿筛查不包含 UCD，诊断依赖临床怀疑和实验室指标，成人患者可能童年已确诊，也可能成年首次发病，成人医生对其症状的认识对及时诊断至关重要。
临床症状
症状因生化缺陷严重程度和 UCD 亚型而异。严重新生儿型有厌食、呕吐、嗜睡、昏迷、癫痫发作等；婴儿或成人型则表现为发育迟缓、避免高蛋白食物、头痛、注意力不集中、精神症状、自闭症或癫痫等 。成人代谢失代偿常由分解代谢诱发，如男性服兵役、女性怀孕分娩或发热性疾病，化疗、类固醇和丙戊酸治疗也可能触发。
实验室检查
典型实验室表现有高氨血症、血尿素浓度低、血浆氨基酸谱异常，谷氨酰胺常升高。需检测尿有机酸和血酰基肉碱谱排除继发性高氨血症，“继发性” 高氨血症可见于有机酸尿症、碳酸酐酶 5A 缺乏症或丙戊酸治疗后 ，肝衰竭也会出现高氨血症。
治疗原则
- 饮食：长期采用低蛋白饮食，保证热量维持合成代谢，补充特殊氨基酸混合物、微量元素和维生素。急性高氨血症失代偿时，立即输注葡萄糖，必要时加胰岛素，2 天后开始少量蛋白质摄入，若无法控制高氨血症则考虑血液透析 。
- 药物治疗：使用氮清除剂如苯甲酸盐、丁酸盐促进氮排泄，剂量依血浆氨和谷氨酰胺浓度调整 。多数 UCD 中精氨酸成为半必需氨基酸需补充，剂量依血浆精氨酸水平调整。发热性疾病时调整饮食，急性代谢失代偿时可静脉给药。已确诊 UCD 的孕妇可使用苯甲酸盐，分娩时采取预防措施 。
- 血液透析：饮食和药物治疗无效时，迅速进行体外解毒，血液透析最有效，透析时提供营养支持 。
- 肝移植：代谢不稳定的 UCD 患者可考虑肝移植，成功后一般无需饮食限制和清除剂，但常需补充精氨酸。基因治疗在发展中，部分医生因此对肝移植持谨慎态度 。
特定 UCD 亚型
- CPS1 缺乏症（CPS1D）和 N - 乙酰谷氨酸合酶缺乏症（NAGSD）：均为常染色体隐性遗传。NAGS 催化 N - 乙酰谷氨酸（NAG）合成，激活 CPS1 。多数患者新生儿期或婴儿早期发病，少数青春期发病。实验室检查示血氨、谷氨酰胺升高，精氨酸和瓜氨酸低，尿和血乳清酸阴性，诊断依赖基因分析，NAGSD 可使用口服氨甲酰谷氨酸治疗，CPS1D 常考虑肝移植 。
- OTC 缺乏症（OTCD）：X 连锁遗传，男性病情重，女性因 X 染色体随机失活临床过程不一 。血浆氨基酸谱常无特异性，乳清酸可能升高，确诊需分子遗传学分析。治疗包括低蛋白饮食、使用清除剂和补充瓜氨酸，男性患者常考虑肝移植 。
- 精氨琥珀酸合成酶缺乏症（ASS 缺乏症；瓜氨酸血症 1 型；ASSD）：常染色体隐性遗传，多数患者出生后首次代谢失代偿，血瓜氨酸升高是其特征，确诊靠基因检测，治疗同一般 UCD 。
- ASL 缺乏症（精氨琥珀酸尿症；ASLD）：常染色体隐性遗传，部分患者出生时无症状，部分出现高氨血症昏迷，后期神经认知发育受影响 。体液中精氨琥珀酸升高，并非所有患者都有高氨血症和谷氨酰胺升高，确诊靠分子遗传学检测。部分患者仅需补充精氨酸，部分需综合治疗，肝移植可降低精氨琥珀酸水平，但神经认知结局不一 。
- ARG1 缺乏症（精氨酸血症；ARG1D）：发病率约 1:800,000，临床过程与其他 UCD 不同，儿童出生时或数月内常无症状，之后出现进行性痉挛性截瘫等 。血和其他体液中精氨酸积累，可产生神经毒性胍基乙酸，氨和谷氨酰胺浓度常正常。经典治疗是低蛋白饮食补充必需氨基酸，效果有限，欧洲已批准培齐拉金酶（pegzilarginase）作为酶替代疗法 。
- HHH 综合征（高氨血症、高鸟氨酸血症、同型瓜氨酸尿症；SLC25A15）：由线粒体转运体缺陷（ORNT1 缺乏）引起，生化特征为高氨血症、高鸟氨酸血症和同型瓜氨酸尿症，血和尿乳清酸可能增加 。临床除近端 UCD 症状外，还会出现痉挛性截瘫和肝病，诊断靠突变分析，治疗包括低蛋白饮食、补充瓜氨酸 / 精氨酸和使用苯丁酸盐 。
- Citrin 缺乏症（瓜氨酸血症 2 型；SLC25A13）：在日本患病率高，全球其他地区也有发现。新生儿表现为暂时性肝内胆汁淤积等，成人则有复发性脑病、脂肪肝等 。生化特征在新生儿和成人有所不同，治疗采用无半乳糖、富含中链甘油三酯（MCT）的配方奶，补充脂溶性维生素，避免碳水化合物 。
结论
高氨血症是肝功能衰竭和 UCD 的特征，UCD 由酶或转运体缺陷引起，分解代谢常触发代谢失代偿。严重 UCD 多在新生儿期、婴儿期或儿童期发病，轻度的可能在青春期或成年发病 。典型症状包括高氨血症介导的脑病等，精氨酸酶缺乏症有下肢痉挛和步态异常。诊断依靠血浆氨基酸谱等检测，治疗包括避免分解代谢、低蛋白饮食等 。精氨酸酶缺乏症可酶替代治疗，对治疗反应不佳的患者可考虑肝移植 。UCD 患者需避免分解代谢，女性分娩后需预防高氨血症 。
未来治疗选择
基因编辑和基因治疗是 UCD 有前景的治疗选择 ，药物诱导冬眠在代谢失代偿中可能有神经保护作用。
