综述：UCP3 和 PCSK1 基因变异在严重肥胖中的相互作用

这篇综述聚焦 UCP3 和 PCSK1 基因变异与严重肥胖的关系。通过病例研究发现，这两种基因变异会影响代谢，或协同加重肥胖。研究强调基因检测的重要性，为肥胖个性化治疗提供新方向，文章发表在《Current Obesity Reports》值得一读。

　　

遗传因素对肥胖的贡献

肥胖可大致分为单基因肥胖和多基因肥胖。单基因肥胖由单个基因突变引起，遵循常染色体隐性或显性遗传模式，相关基因如 MC4R、LEPR、PCSK1 和 POMC 等，突变会破坏食欲调节、能量消耗和神经内分泌功能，导致早发性严重肥胖12。

多基因肥胖则是多个常见基因变异共同作用的结果，每个变异对体重调节影响较小。全基因组关联研究（GWAS）已确定了上百个与 BMI 和肥胖风险相关的位点，但这些变异解释的 BMI 遗传性比例较小。而且，像 MC4R、BDNF 和 PCSK1 等基因，根据变异类型和频率，既与单基因肥胖有关，也与多基因肥胖相关34。

肥胖相关基因主要影响食欲调节、能量消耗和全身代谢稳态的代谢途径。例如，瘦素 - 黑色素皮质素信号轴对食欲调节和能量平衡至关重要，LEP、LEPR、POMC 和 MC4R 等基因突变会破坏该调节回路，导致暴饮暴食、饱腹感降低和早发性肥胖。UCP3 等基因调节线粒体功能和脂肪酸氧化，影响能量消耗和产热；PCSK1 编码的激素原转化酶 1，参与多种激素的加工，突变会导致复杂的代谢表型，包括肥胖、胰岛素抵抗和其他内分泌紊乱56。

UCP3 在肥胖中的作用

UCP3 是线粒体阴离子载体蛋白家族成员，主要在骨骼肌和棕色脂肪组织中表达，位于线粒体内膜，通过调节质子泄漏，解偶联氧化磷酸化与 ATP 合成，以热量形式消耗质子梯度，参与适应性产热和基础代谢率调节。同时，UCP3 还参与脂肪酸代谢，有助于平衡脂质利用和储存，影响全身能量消耗和代谢灵活性78。

UCP3 功能受损或表达降低，与线粒体效率降低、脂肪酸氧化受损和甘油三酯积累增加有关，这些变化会导致能量过剩、脂质储存和胰岛素抵抗，是肥胖的代谢特征。而且，UCP3 活性降低的基因变异，可能导致产热反应减弱和能量消耗降低，使个体在热量过剩时更易出现正能量平衡和体重增加9。

在 UCP3 基因及其启动子区域，至少已鉴定出 14 种多态性。功能分析表明，部分变异会导致蛋白质截断、表达增加或蛋白质活性降低或缺失。但相关研究对这些变异对肥胖相关性状的影响结果不一，有的研究显示其与 BMI、体脂百分比等显著相关，有的则未发现影响。不过，对 200 名严重早发性肥胖儿童的研究发现，p.Val192Ile（c.574G>A）变异与肥胖有关，该错义突变会使 UCP3 脂肪酸 β- 氧化降低 55%，导致甘油三酯储存增加，可能促进肥胖发展1011。

PCSK1 在肥胖中的作用

PCSK1，又称 PC1/3，是一种丝氨酸内切蛋白酶，在神经内分泌组织中大量表达，参与激素原翻译后加工为生物活性形式的过程，对胰岛素、α-MSH、GLP-1 等关键代谢激素的加工至关重要，直接影响葡萄糖代谢、胰岛素敏感性和食欲调节。PCSK1 活性缺陷会导致激素加工不完全或效率低下，引发高胰岛素原血症、胰岛素分泌受损和饱腹感信号失调，与胰岛素抵抗、高血糖和食物摄入增加相关1213。

PCSK1 突变与单基因肥胖和内分泌疾病有关，如先天性激素原转化酶 1 缺乏症，表现为早发性肥胖、低血糖和吸收不良性腹泻。即使是杂合错义变异导致的部分功能丧失，也可能通过对代谢和食欲调节途径的细微但慢性的破坏，促成多基因肥胖14。

一项对 13,659 名欧洲血统个体的大型研究发现，编码 Asn221Asp 的非同义变异 rs6232 与肥胖显著相关。功能分析显示，Asn221Asp 突变的 PC1/3 蛋白催化活性比野生型酶显著降低 10.4% 。该变异位于 PC1/3 催化结构域，与其他导致蛋白质截断和功能改变的多态性位点接近，且与催化关键的 His208 直接接触，可能是其酶活性降低的机制。此外，Asn221Asp 与小鼠中导致成熟型肥胖和体脂增加的 Asn222Asp 变异相邻，进一步表明其可能参与肥胖发病机制，且该变异与 BMI 定量性状位点 12 相关，凸显了其对肥胖风险的潜在贡献151617。

病例报告

患者 1 是一名 37 岁女性，尝试通过生活方式改变减肥无果后寻求医疗和手术减肥方案。她有甲状腺功能减退、高尿酸血症和维生素 D 缺乏病史，初诊时体重 146kg（BMI：57kg/m2 ），存在胰岛素抵抗（HOMA-IR：3.1）。因怀疑肥胖与遗传有关进行基因检测，发现 UCP3 基因的 c.574G>A p.(Val192Ile) 变异和 PCSK1 基因的 c.661A>G p.(Asn221Asp) 变异，均为杂合状态18。

患者 2 是一名 56 岁男性，因减肥转诊至肥胖门诊，有甲状腺功能减退和维生素 D 缺乏病史，自幼肥胖，初诊体重 111kg（BMI：39kg/m2 ），存在胰岛素抵抗（HOMA-IR：5.8）和高尿酸血症。基因检测同样发现 UCP3 和 PCSK1 基因的上述变异，且均为杂合状态19。

协同相互作用假说

两名患者同时出现 UCP3 c.574G>A p.(Val192Ile) 和 PCSK1 c.661A>G p.(Asn221Asp) 变异，提示可能对代谢失调有累加效应。UCP3 变异影响脂肪酸氧化和能量消耗，PCSK1 突变影响神经内分泌信号和食欲调节，二者同时存在可能比单个突变导致更严重的肥胖表型，尽管目前缺乏对其联合影响的直接功能验证，但这凸显了未来研究能量平衡途径中罕见变异累积影响的必要性20。

更广泛的影响和未来展望

识别与肥胖相关的罕见基因变异，凸显了基因检测的重要性，尤其是对严重早发性肥胖或有遗传性代谢紊乱家族史的个体。基因分析有助于明确诊断、风险分层，并指导个性化临床管理，如根据个体基因特征制定营养、药物和行为干预措施21。

新一代测序（NGS）技术的进步，有助于发现能量代谢相关基因中的罕见潜在致病变异，为肥胖的分子机制提供新见解，有望推动个性化医学发展，开发针对特定代谢缺陷的靶向疗法，如增强脂肪酸氧化或改善激素原加工的药物22。

然而，对罕见变异的功能验证仍是关键挑战，需要体外和体内研究来阐明这些突变的生物学影响，确定其在肥胖发病机制中的因果作用，这对于区分致病性变异和良性多态性、提高临床遗传检测结果的解读准确性至关重要23。

此外，基于基因功能探索新的治疗靶点，如增强 UCP3 介导的产热或 PCSK1 依赖的激素成熟，可能为精准干预开辟新途径。最终，整合遗传、临床和代谢数据，将是推进肥胖个性化治疗策略、改善患者预后的关键2425。

结论

本综述强调了 UCP3 和 PCSK1 基因中罕见且功能显著的变异，在严重肥胖患者中的潜在临床相关性。这两个基因在能量代谢和内分泌调节中各自发挥独特作用，其联合破坏可能放大代谢功能障碍，导致更严重的肥胖表型。研究结果强调了基因检测的重要性，尤其是对早发性肥胖或有遗传倾向的患者。未来对这些基因变异的功能验证和相互作用研究，将有助于深入理解单基因（罕见）肥胖，并完善个性化治疗策略2627。