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在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中，传统疗法存在局限，免疫检查点抑制剂（ICIs）也有不足。研究人员开展支气管动脉输注（BAI）抗 PD-1 单克隆抗体（aPD-1 mAb）安全性及生物学效应研究。结果显示该疗法安全可行，为 NSCLC 治疗提供新策略。
肺癌，这个隐匿的 “杀手”，在全球范围内肆意横行，严重威胁着人类的生命健康。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）更是占据了肺癌致死病例的 85%。它发病隐匿，等到症状显现时，大多已处于晚期。对于无法手术的晚期肺癌患者来说，化疗、放化疗是主要的治疗手段，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）也在特定患者中发挥着重要作用 。而针对没有可靶向致癌驱动基因的患者，免疫检查点抑制剂（ICIs），如针对程序性死亡受体 1（PD-1）或其配体 PD-L1 的药物，成为了新的希望。然而，ICIs 并非万能。部分患者对其治疗反应有限，还可能产生耐药性。而且，全身给药不仅会导致肿瘤内药物浓度不理想，还会增加腹泻、肝功能障碍、肺炎等全身毒性风险。在这样的困境下，寻找一种更安全、更有效的治疗策略迫在眉睫。
重庆医科大学附属第一医院等机构的研究人员勇敢地迎接了这一挑战，开展了一项极具意义的研究。他们聚焦于支气管动脉输注（BAI）抗 PD-1 单克隆抗体（aPD-1 mAb）的安全性和生物学效应，通过比格犬模型和晚期 NSCLC 患者临床队列进行深入探究。研究成果发表在《Discover Oncology》上，为 NSCLC 的治疗带来了新的曙光。
研究人员在开展研究时，采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，选用健康成年雄性比格犬，严格按照相关规范进行分组实验。通过数字减影血管造影（DSA）技术定位支气管动脉，进行 BAI 给药，并设置静脉给药对照组。对实验犬进行全面的安全评估，包括胸部计算机断层扫描（CT）、血液生化分析、组织病理学检查等。在临床试验中，严格筛选符合条件的晚期 NSCLC 患者，经患者同意后，采用改良 Seldinger 技术进行股动脉穿刺，利用导管技术进行支气管动脉造影及 aPD-1 mAb 输注，并对患者进行系统监测 。
支气管动脉造影和生理监测
研究发现，大多数犬的支气管动脉与第六肋间动脉共干，沿着肺门和主支气管分布，呈现出蜿蜒的形态。在免疫治疗后，所有实验犬的体温调节稳定，体温始终保持在正常生理范围内。实验开始前，两组犬的体重没有显著差异，经过两个治疗周期后，体重差异也不明显。这表明在生理指标方面，两种给药方式对实验犬的影响相似。
犬模型中与治疗相关的不良事件
在给药过程中，静脉组出现了自限性腹泻，BAI 组则有跛行和单侧结膜红斑的情况，但这些症状都能自行缓解。在第二个治疗周期后，静脉组出现了穿刺部位血肿和食欲抑制，BAI 组仅出现了注射部位血肿。整体来看，不良事件大多为轻微且短暂的，这初步显示了 BAI 给药方式的安全性。
血液生化指标、影像学和组织学评估
在血液生化指标方面，两组实验犬在治疗前各项指标都在正常范围内。治疗过程中，静脉组出现了多次肝转氨酶升高，而 BAI 组仅有一例乳酸脱氢酶（LDH）升高，且所有指标都未超过正常上限的两倍。通过胸部 CT 扫描和组织病理学分析发现，所有实验犬的肺部结构和形态在治疗前后都没有明显变化，其他器官组织也保持正常，没有出现免疫介导的肺损伤特征。这进一步证明了 BAI 给药方式对实验犬的安全性，不会引起肺部和其他器官的明显病理改变。
药代动力学和药效学分析
药代动力学研究表明，静脉注射和 BAI 两种给药方式在血清 aPD-1 mAb 浓度的药代动力学上相似，在不同时间点，两组的血清药物浓度没有显著差异，在各个器官中的药物积累也相当。在药效学方面，虽然两组的干扰素 -γ（IFN-γ）水平变化不明显，但 BAI 组的白细胞介素 - 2（IL-2）生物利用度更高，血清和肺组织中的 IL-2 水平显著高于静脉组。同时，两种给药方式对凋亡相关效应分子的表达影响相似，肺部的凋亡活性也没有显著差异。这说明 BAI 给药方式不仅能达到与静脉注射相似的药物分布效果，还能在免疫调节方面发挥独特作用。
患者特征和支气管动脉输注免疫治疗中的不良事件
在临床研究中，17 例晚期 NSCLC 患者参与了 BAI 免疫治疗。这些患者大多为老年男性，且伴有多种基础疾病。在治疗过程中，仅出现了恶心呕吐、呼吸困难、房颤和穿刺部位血肿等轻微不良事件，没有出现严重的免疫相关不良反应，如肺炎。这表明在临床实践中，BAI 免疫治疗同样具有较好的安全性，对于不适合传统静脉给药的患者来说，可能是一种可行的选择。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：在比格犬模型和 NSCLC 患者中，BAI 输注 aPD-1 mAb 具有初步的安全性和可行性。这一研究成果意义重大，为局部区域免疫治疗提供了新的策略，为晚期 NSCLC 患者带来了新的希望。然而，目前的研究还存在一些局限性，如样本量较小、随访时间较短、无法完全模拟肿瘤微环境等 。未来，还需要进一步开展大规模的临床研究，与全身治疗进行对比，并对靶点药物暴露进行定量药代动力学分析，以全面评估 BAI 在临床上的适用性和转化价值。但无论如何，这项研究已经迈出了重要的一步，为肺癌治疗领域照亮了新的探索方向。
