编辑推荐：
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，预后差。研究人员开展肺癌干细胞（CSC）标志物研究，通过分析单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据和体外实验，发现 SIGMAR1 可作肺癌 CSC 潜在标志物，或为肺癌治疗提供新策略。
在癌症的 “战场” 上，肺癌一直是个 “狠角色”。2022 年，肺癌成为全球最常被诊断出的癌症之一，约占所有癌症的 12%，同时也是癌症死亡的首要原因，大约 19% 的癌症死亡由它导致。肺癌主要分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC），其中非小细胞肺癌又能细分为腺癌（LUAD）、鳞状细胞癌和大细胞癌 。许多肺癌患者在手术后几年内就会复发，还常常出现向骨、脑、肝等器官的转移。
为什么肺癌如此 “顽固”？“癌症干细胞（CSC）理论” 给出了一种解释。就像正常干细胞能不断自我更新和分化一样，CSC 也有这样的能力，而且它们对传统疗法有很强的抵抗力。这意味着即使治疗能暂时缩小肿瘤，存活的 CSC 仍可能让肿瘤卷土重来。所以，搞清楚 CSC 的生物学特性，对开发针对它们的新疗法至关重要。
日本金泽医科大学等机构的研究人员勇挑重担，开展了一项意义重大的研究。他们试图找到肺癌 CSC 的新型标志物，并在体外验证其表达和功能。最终，他们发现 sigma 非阿片类细胞内受体 1（SIGMAR1）可能是肺癌 CSC 的潜在功能标志物，这一成果发表在《Discover Oncology》上，为肺癌治疗带来了新的希望。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是获取并分析公开的单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据集，从基因表达层面寻找线索；二是进行细胞实验，以 A549 细胞衍生的肿瘤球作为肺癌 CSC 模型，开展多种细胞实验；三是借助生物信息学手段，包括基因富集分析、聚类分析等，深入挖掘数据信息。
下面来看看具体的研究结果：
- A549 衍生肿瘤球的特性：研究人员培养 A549 衍生肿瘤球作为肺癌 CSC 模型，经检测发现，与贴壁细胞相比，肿瘤球中 CD44 和 ALCAM 等 CSC 代表性标志物的表达显著增加，SOX2、NANOG 和 PROM1 等关键 CSC 标志物的 mRNA 表达也明显升高，表明该肿瘤球可作为肺癌 CSC 的有效模型。
- 利用 scRNA-seq 数据集鉴定 CSC 样细胞：重新分析两组 scRNA-seq 数据，通过单样本基因集富集分析（ssGSEA），成功在肿瘤细胞中鉴定出 CSC 样细胞（StemHigh 细胞）。在这些细胞中，MYC、ALCAM、EPCAM 和 CD44 等典型 CSC 标志物的表达显著上调，且其干性评分也明显更高。
- SIGMAR1 在 StemHigh 细胞中高表达：对两个 scRNA-seq 数据集分析发现，SIGMAR1 在 StemHigh 细胞中高表达。生存分析显示，肺癌患者中 SIGMAR1 高表达与不良预后相关，暗示它可能是肺癌 CSC 的标志物及预后指标。
- SIGMAR1 表达随分化降低：对 GSE131907 数据集进行轨迹分析，发现 SIGMAR1 在癌症细胞分化起始的 StemHigh 细胞群体中高度富集，随着伪时间推进，其表达显著下降，与 CSC 标志物 ALCAM 和 MYC 的下调趋势一致，表明 SIGMAR1 表达与 CSC 分化有关。
- SIGMAR1 在 A549 衍生肿瘤球中高表达：体外实验证实，A549 衍生肿瘤球中 SIGMAR1 的 mRNA 和蛋白表达均显著高于贴壁细胞，进一步支持了其与肺癌 CSC 的关联。
- SIGMAR1 敲低对贴壁细胞增殖和存活无影响：利用 siRNA 敲低 SIGMAR1 表达后，贴壁细胞的数量和活力未出现显著变化，说明 SIGMAR1 对贴壁细胞的增殖和存活影响不大。
- SIGMAR1 敲低降低自我更新能力和 CSC 标志物表达：球体形成实验表明，SIGMAR1 敲低的细胞形成的肿瘤球明显更小，说明 SIGMAR1 在维持肿瘤球的自我更新特性中起关键作用。同时，SIGMAR1 敲低的肿瘤球中，SIGMAR1 及 ALCAM、MYC 和 ALDH1A1 等 CSC 相关标志物的 mRNA 水平显著降低 。
综合研究结果和讨论部分，这项研究意义非凡。它首次聚焦于非小细胞肺癌野生型 EGFR 患者的肺癌 CSC，通过多组 scRNA-seq 数据集的综合分析，发现 SIGMAR1 在肺癌 CSC 中功能活跃。虽然研究存在一些局限，如模型的局限性、缺乏体内实验验证等，但它为后续研究指明了方向。未来，若能进一步明确 SIGMAR1 调节 CSC 干性的机制，有望开发出针对肺癌 CSC 的靶向疗法，提高肺癌患者的治愈率，让更多患者摆脱肺癌的困扰。
