Tezepelumab治疗重症未控制哮喘患者可恢复肺功能正常化：PATHWAY与NAVIGATOR研究的汇总分析

本研究针对重症未控制哮喘患者肺功能异常难题，通过汇总PATHWAY与NAVIGATOR两项III期临床试验数据，首次证实Tezepelumab（抗TSLP单抗）治疗52周可显著改善FEV1（0.14L vs 安慰剂），17.2%患者实现肺功能正常化（FEV1≥80%），尤其在基线高FeNO（≥25ppb）或BEC（≥300cells/μL）亚组中疗效更显著。该研究为早期靶向干预哮喘气道重塑提供了循证依据。

　　

论文解读

哮喘作为一种慢性气道炎症性疾病，其重症患者常伴随不可逆的气道重塑和肺功能持续下降。尽管现有生物制剂如抗IgE或抗IL-5药物已取得进展，但针对胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）这一上皮细胞因子的靶向治疗仍存探索空间。TSLP作为炎症级联反应的上游调控因子，在驱动2型炎症（T2炎症）和气道黏液栓形成中起核心作用。临床前研究显示，阻断TSLP可同时抑制多种炎症通路，但能否逆转已受损的肺功能尚缺乏直接证据。

牛津大学国家健康与护理研究所呼吸医学中心的Ian D. Pavord团队联合莱斯特大学等机构，在《Pulmonary Therapy》发表了PATHWAY与NAVIGATOR研究的汇总分析。这两项多中心随机双盲安慰剂对照试验纳入12-80岁重症未控制哮喘患者（基线FEV₁<80%），比较Tezepelumab（210mg/4周皮下注射）与安慰剂治疗52周的效果。研究采用重复测量模型分析FEV₁变化，并按基线T2生物标志物（FeNO、BEC）和病程分层评估肺功能正常化率。

关键方法

1. 纳入1334例患者（665例Tezepelumab组）的个体水平数据合并分析
2. 主要终点：基线异常肺功能（FEV₁<80%）患者治疗52周后达到正常（FEV₁≥80%）的比例
3. 亚组分析按FeNO（≥25ppb）、BEC（≥300cells/μL）和病程（<20年）分层

研究结果

肺功能改善
Tezepelumab组较安慰剂显著提升FEV₁：

• 基线异常组：0.14L（95%CI 0.09-0.19）
• 基线正常组：0.13L（95%CI 0.01-0.24）

肺功能正常化
17.2% Tezepelumab组患者实现FEV₁正常化（vs 9.9%安慰剂组），其中：

• 高FeNO（≥25ppb）亚组：20.4% vs 13.7%
• 高BEC（≥300cells/μL）亚组：24.0% vs 12.3%
• 病程<20年亚组：22.1% vs 8.9%

讨论与意义
该研究首次证实Tezepelumab可使近1/5重症哮喘患者肺功能恢复正常，其机制可能涉及：

1. 清除气道黏液栓（既往CASCADE研究证实）
2. 抑制TSLP介导的上皮-间质转化
3. 阻断IL-4/IL-13通路减少气道平滑肌增生

临床转化价值体现在：

1. 为"治疗时间窗"假说提供证据：病程<20年患者疗效更显著
2. 拓展生物制剂适应症：对非T2型哮喘也可能有效
3. 指导个体化治疗：高FeNO/BEC患者获益更明显

研究局限性在于随访时间较短（52周），长期疗效需进一步验证。未来研究可结合影像学评估气道重塑逆转情况，并探索Tezepelumab在慢性阻塞性肺疾病等其它气道疾病中的应用潜力。