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为探究 STAT1 转录因子 N 端截短与非霍奇金淋巴瘤（NHL）的关联，研究人员以 STAT1-ΔN 小鼠为模型展开研究。结果发现该突变会致脾肿大、形成 CD3?和 CD20?的 NHL。这一成果为理解 NHL 发病机制提供依据，有助于探索新治疗靶点。
在生命的微观世界里，细胞的正常运作依赖于一系列精细的信号传导机制。其中，Janus 激酶 - 信号转导及转录激活蛋白（JAK-STAT）信号通路，如同精密的 “分子开关”，掌控着造血、免疫反应、炎症、组织修复、细胞凋亡和增殖等诸多重要的生命活动。在这个通路中，STAT1 和 STAT3 这两个关键成员，却有着截然不同的 “性格” 和 “职责”。
STAT1 通常扮演着 “抗癌卫士” 的角色，它能调节细胞的多种反应，在先天免疫和适应性免疫中都占据核心地位，表达 STAT1 可以抵御入侵的微生物，还能触发针对肿瘤细胞的免疫反应，是肿瘤预后良好的标志之一。而 STAT3 却像是一个 “叛逆者”，在许多癌细胞中，它维持着癌细胞的干细胞特性，促进癌细胞增殖，其活性上调往往与癌症的恶性程度增加有关。越来越多的证据表明，这二者在肿瘤发展、细胞增殖和细胞存活方面就像跷跷板的两端，起着相反的作用。
然而，目前仍有许多谜团尚未解开。例如，当 STAT1 出现异常时，它是如何一步步打破与 STAT3 之间的平衡，进而导致肿瘤发生的呢？为了深入探究这些问题，来自德国哥廷根大学医学中心等机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Cell Communication and Signaling》杂志上。
研究人员主要采用了免疫组化染色、蛋白质免疫印迹、电泳迁移率变动分析（EMSA）、实时荧光定量 PCR（Real-time PCR）以及 RNA 测序（RNA-seq）等技术。他们选用了一种特殊的小鼠模型 ——STAT1-ΔN 小鼠，这种小鼠的 Stat1 基因前三个外显子缺失，编码的 N 端截短蛋白缺少 134 个氨基酸残基，导致功能缺失。
研究结果如下：
- STAT1-ΔN 小鼠出现脾肿大和肿瘤：6 个月及以上的 STAT1-ΔN 小鼠会自发出现脾肿大（脾脏重量＞2g），这是由于在肿大的脾脏内形成了多灶性结外肿瘤。这些肿瘤细胞为 CD3?和 CD20?，类似于非霍奇金淋巴瘤（NHL）的特征。通过组织学染色和免疫组化分析发现，肿瘤细胞对酪氨酸磷酸化的 STAT1 和 STAT3 均呈免疫阳性，同时肿瘤细胞中 NF-κB 的表达显著降低。此外，STAT1-ΔN 小鼠的生存预期明显短于野生型（WT）小鼠123。
- 肿瘤细胞中 STAT1 和 STAT3 的磷酸化异常：对培养的肿瘤细胞进行蛋白质免疫印迹实验，结果显示，与正常对照组相比，STAT1-ΔN 小鼠脾肿瘤细胞中的 STAT1 和 STAT3 在未受细胞因子刺激时就呈现组成型的超磷酸化状态。而且，当用干扰素 γ（IFNγ）、脂多糖（LPS）或二者联合刺激时，肿瘤细胞中酪氨酸磷酸化的 STAT1 水平也不会进一步升高45。
- STAT1-ΔN 的 DNA 结合活性增强但核积累缺陷：EMSA 实验表明，STAT1-ΔN 突变体与野生型蛋白相比，在非转化细胞中具有增强的 DNA 结合活性，且在未受细胞因子刺激时就能检测到其与放射性标记的 GAS 位点结合。然而，免疫细胞化学染色显示，在 LPS、IFNγ 或二者联合刺激下，STAT1-WT 能够进入细胞核，而 STAT1-ΔN 却无法进入细胞核67。
- 肿瘤细胞中 STAT1 调控基因表达降低：Real-time PCR 实验分析了 12 个 STAT 调节的靶基因的 mRNA 表达水平，发现与正常对照组相比，在细胞因子刺激下，肿瘤细胞中大多数 STAT1 调节的靶基因表达水平较低，如 Stat1、Irf1、Cxcl9、Cxcl10、IκBα 和 Bcl2 等。相反，一些主要受 STAT3 转录调控的基因，如 Arg1、Ccl2 和 Cdh1，在肿瘤细胞中的表达水平较高8。
- NHL 细胞具有独特的激活谱：通过 RNA-seq 技术对 NHL 细胞进行基因集富集分析，共鉴定出 18,513 个基因，其中有 1498 个差异表达基因（DEGs）。GO 富集分析和 KEGG 分析显示，这些差异表达基因参与了白细胞趋化、炎症和防御过程、免疫反应等生物学过程，以及细胞因子与细胞因子受体相互作用、代谢和癌症相关的信号通路910。
在讨论部分，研究人员指出，STAT1-ΔN 小鼠中观察到的现象表明，STAT1 和 STAT3 在 NHL 的发生发展中起着相反的作用。STAT1-ΔN 无法有效进入细胞核激活靶基因，这可能加剧了 STAT3 的致癌潜力。在人类中，CD3?和 CD20?的 NHL 诊断和治疗都面临挑战，该研究为理解这种罕见且复杂的淋巴瘤亚型的发病机制提供了重要线索，也为寻找潜在的治疗靶点提供了方向。
总的来说，这项研究揭示了 STAT1 转录因子 N 端截短导致 CD3?和 CD20?非霍奇金淋巴瘤的关键机制，明确了 STAT1 和 STAT3 之间的平衡在肿瘤发生中的重要性，为未来开发针对这类疾病的新型治疗策略奠定了坚实的理论基础。
