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这篇综述聚焦热休克因子 1（HSF1），阐述其在细胞分裂、肿瘤发生中的复杂作用及机制。HSF1 不仅调控细胞周期，还参与肿瘤的多方面进程。同时探讨了以 HSF1 为靶点的治疗策略，为相关领域研究提供全面参考。
HSF1 结构、激活和调控
在生理条件下，人类 HSF1 以单体形式存在，DNA 结合能力微弱。单体由多个功能域组成，包括 N 端 DNA 结合域（DBD）、亮氨酸拉链寡聚化域、调节域（RD）和 C 端反式激活域（TAD） 。受到压力刺激时，HSF1 发生三聚化，DBD 与热休克元件（HSEs）特异性结合，增强其结合能力。三聚化由亮氨酸拉链寡聚化域促进，该区域包含两个疏水七肽重复序列（HR - A 和 HR - B）。RD 通过与其他域相互作用及多种翻译后修饰，调节 HSF1 的稳定性和活性。HR - C 则维持单体稳定，抑制自发三聚化。TAD 富含疏水残基，经 RD 调控，激活靶基因转录，促进应激反应。
HSF1 从单体转变为三聚体 DNA 结合状态是激活的关键，激活后定位于核应激小体（NSBs），与 Sat III 序列结合，启动 NSB 形成和非编码 Sat III RNA 转录，招募转录机器。HSF1 的激活机制复杂，目前尚未完全明晰。广泛接受的伴侣蛋白滴定模型认为，单体 HSF1 与多种热休克蛋白（HSPs）形成复合物，应激时 HSPs 解离，HSF1 三聚化并转录更多 HSPs ，HSPs 再通过负反馈调节 HSF1 活性。此外，HSF1 还可直接感知热、氧化应激和低 pH 等，其内在的热感应能力得到氢 - 氘交换质谱（HDX - MS）数据支持。虽然已有多种关于 HSF1 激活的假说和模型，但对其精确调控机制仍需进一步研究。
HSF1 与细胞周期调控
HSF1 在细胞分裂中发挥关键作用，是有丝分裂的重要调节因子。早期研究发现，酵母 HSF 基因突变会导致细胞周期进展缺陷。后续研究表明，HSF1 可影响细胞周期多个阶段。在 G1 期，过表达 HSF1 的 HeLa 细胞在无应激条件下 G1 期延长；在 S 期，HSF1 与 HSEs 的结合增加。在有丝分裂过程中，HSF1 与细胞周期蛋白依赖性激酶 1（CDK1）等相互作用，调节有丝分裂进程。例如，HSF1 与 CDC20 相互作用，间接抑制后期促进复合物 / 环体（APC/C）活性，影响有丝分裂的正常进行 。
细胞周期进程中，染色质结构变化影响转录因子与 DNA 的结合。有丝分裂时，染色质高度浓缩，多数转录因子无法有效结合，细胞对压力更敏感。HSF1 在有丝分裂期间染色质结合位点显著减少，主要保留在编码 HSPs 的基因位点，如 Hsp90 。增殖细胞在 S 期 HSF1 活性较高，HSPs 作为 HSF1 的下游效应因子，在调节有丝分裂相关蛋白中起重要作用。同时，HSF1 与 p53 存在相互作用，HSF1 可增强 p53 介导的转录，影响细胞应激反应。
HSF1 与细胞周期调控的关系在癌症中也有体现。在转移性前列腺癌细胞系中，HSF1 及其下游靶标的表达水平高于非转移性细胞系。沉默 HSF1 可降低人黑色素瘤细胞的增殖能力，抑制前列腺癌细胞的非整倍体形成 。然而，过表达 HSF1 对细胞周期的影响较为复杂，在某些细胞系中会导致细胞周期不稳定。这表明 HSF1 在癌症细胞周期调控中具有双重作用，其具体功能可能取决于肿瘤的环境和细胞背景。
HSF1 促进癌症发展
在神经细胞中，正常功能的 HSF1 和完整的热休克反应（HSR）通过抗蛋白毒性作用，对保护神经细胞免受衰老和年龄相关疾病影响至关重要 。但在肿瘤细胞中，HSF1 却促进肿瘤生长。许多体外研究表明，多种癌细胞系高度依赖 HSF1，敲低 HSF1 会显著降低癌细胞生长速率，而非癌细胞系对 HSF1 缺失的影响较小 。体内和临床研究也证实，在肝癌、乳腺癌等多种癌症中，HSF1 水平高于正常组织，且与预后不良、肿瘤大小和生存率相关 。
癌症细胞中，HSF1 通常处于持续激活状态，可能源于酸性或缺氧微环境、蛋白质合成增加、非整倍体、基因突变和代谢应激等因素 。HSF1 激活后，通过调节 HSPs 影响多种致癌通路。例如，Hsp90 可稳定激酶抑制因子 1（KSR1），支持丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，促进肿瘤发生 。同时，HSF1 还参与上皮 - 间质转化（EMT）过程，在卵巢癌和乳腺癌细胞中，HSF1 缺失会损害 EMT 相关基因的表达 。
细胞凋亡是机体抵御癌症的重要机制，HSF1 及其下游的 HSPs 在细胞凋亡调控中起重要作用。Hsp70 具有抗凋亡活性，可抑制促凋亡蛋白 Bax 的激活、维持抗凋亡蛋白 MCL - 1 的水平、干扰细胞色素 C 释放和抑制核酸内切酶 G 活性 。HSF1 还可上调 Bcl - 2 相关抗凋亡蛋白 3（BAG3），促进癌细胞逃避凋亡 。然而，HSF1 在细胞凋亡中的作用具有两面性，在某些情况下也可促进细胞凋亡，其与细胞凋亡的确切关系仍需深入研究 。
癌症细胞代谢发生重编程，从氧化磷酸化转变为有氧糖酵解，即 “Warburg 效应” 。HSF1 在这一过程中发挥作用，如促进乳酸脱氢酶（LDH）和丙酮酸脱氢酶激酶 3（PDK3）的表达，增强糖酵解，支持癌细胞生长和进展 。此外，HSF1 还参与胆固醇和甲羟戊酸的生物合成，维持 MAPK/ERK 信号通路和细胞的能量产生能力 。同时，HSF1 通过调节缺氧诱导因子 1α（HIF - 1α）的翻译，间接影响肿瘤血管生成 。
肿瘤微环境（TME）对肿瘤的发展和进展至关重要，HSF1 可通过多种方式影响 TME 。在癌症相关成纤维细胞（CAFs）中，HSF1 可调节转化生长因子 β（TGF - β）和基质细胞衍生因子 1（SDF1）的表达，促进肿瘤恶性发展 。此外，HSF1 还可通过外泌体将 HSPs 分泌到细胞外，影响邻近细胞的蛋白质稳定性，增强肿瘤的恶性程度 。在免疫调节方面，HSF1 可抑制自然杀伤（NK）细胞和 CD8+ T 细胞的功能，阻碍免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用 。
HSF1 作为治疗靶点的研究
由于 HSF1 的分子结构和复杂调控机制，直接靶向 HSF1 具有挑战性。目前的研究主要集中在抑制 HSF1 激活的相关通路。RNA 干扰疗法是潜在策略之一，但仍处于探索阶段 。小分子抑制剂是当前研究的重点，但多数小分子抑制剂缺乏特异性和效力，且为间接靶向 HSF1 。不过，一些化合物在动物研究中显示出抑制肿瘤生长的效果，且对非癌组织毒性较低 。例如，直接靶向 HSF1 的抑制剂 DTHIB 可加速核内 HSF1 降解，在多种耐药性前列腺癌模型中表现出良好疗效 。间接抑制剂 CCT361814（NXP800）已进入 I 期临床试验，其作用机制是激活通用控制非阻遏 2（GCN2）激酶，进而诱导癌细胞死亡 。
间接靶向 HSF1 的另一种策略是通过抑制蛋白质稳态系统的组成部分，如 Hsp90 和蛋白酶体 。肿瘤细胞对这些抑制剂较为敏感，但可能会导致 HSF1 的代偿性激活，引发 HSR 和其他 HSPs 的过度产生 。因此，将这些抑制剂与 HSF1 靶向疗法联合使用，可能会增强治疗效果 。未来的研究和临床试验将聚焦于探索这些协同策略，以充分发挥 HSF1 抑制在癌症治疗中的潜力 。
结论
HSF1 是细胞内稳态的关键调节因子，在热休克反应中发挥核心作用，维持蛋白质在应激条件下的完整性 。它不仅参与细胞分裂的调控，还在神经保护和肿瘤发生中扮演重要角色 。在神经退行性疾病中，HSF1 的激活具有保护作用；而在癌症中，HSF1 的过表达促进肿瘤生长，呈现出矛盾的特性 。由于 HSF1 在稳定致癌通路、促进肿瘤细胞增殖和存活方面的重要作用，它成为了有前景的治疗靶点 。然而，HSF1 复杂的结构、激活和调控机制给靶向治疗带来了困难 。进一步研究 HSF1 的激活机制及其相互作用，对于开发针对相关疾病的靶向治疗策略至关重要 。同时，RNA 干扰疗法等新兴技术虽然面临挑战，但也为 HSF1 靶向治疗提供了新的方向，值得深入探索 。
