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这篇综述聚焦杜氏肌营养不良（DMD）患者。当前，心血管并发症是 DMD 患者的主要死因，而糖皮质激素治疗的心脏功能影响存争议。文章综合分析相关临床研究，为后续探究最佳治疗方案提供参考，对改善患者预后意义重大。
杜氏肌营养不良与糖皮质激素治疗现状
杜氏肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是一种由肌营养不良蛋白基因（dystrophin gene）突变导致的 X 连锁隐性遗传性神经肌肉疾病。每 3600 - 6000 名男性新生儿中约有 1 人患病。患病后，患者会出现进行性肌肉无力、运动发育迟缓等症状，还常伴有呼吸功能障碍和心肌病。若不干预，患者 4 岁左右步态异常，11 岁左右需轮椅或卧床，16 岁左右出现心肌病，20 岁左右因循环或呼吸衰竭离世。不过，多学科护理、辅助通气和早期使用类固醇药物等措施，已将患者预期寿命延长至 20 多岁或 30 出头，但心血管并发症仍是 DMD 患者的主要死因，占比达 40 - 50%。
目前，糖皮质激素是治疗儿童 DMD 的基石疗法，常用药物有泼尼松（Prednisone）、泼尼松龙（Prednisolone）和地夫可特（Deflazacort）。泼尼松通常以 0.75mg/kg/ 天起始，地夫可特以 0.9mg/kg/ 天起始，用药过程中会根据体重变化和运动功能调整剂量。虽然其治疗 DMD 的具体机制尚未完全明确，但普遍认为它能激活如 IκBα、膜联蛋白 1、白细胞介素 - 10 和糖皮质激素诱导的亮氨酸拉链（GILZ）等靶基因，发挥抗炎作用，减缓肌肉纤维化进程。长期使用糖皮质激素可延缓患者独立行走能力的丧失、改善心肺功能并延长寿命，因此 DMD 护理工作组建议在患者运动功能稳定期（4 - 8 岁）开始使用糖皮质激素治疗。
然而，糖皮质激素对 DMD 患者心脏功能的影响却颇具争议。部分研究表明它可保护左心室功能、降低心肌病发生率和全因死亡率；但也有研究指出，糖皮质激素治疗对改善 DMD 患者心脏功能效果不显著，甚至早期使用可能增加心肌病风险。这种差异可能源于患者纳入和排除标准不同、糖皮质激素类型、剂量方案、使用时长、随访时间以及评估终点的差异。
研究方法
为探究糖皮质激素对 DMD 患者心脏功能的影响，研究人员开展了一项范围综述（scoping review）。他们先在 PubMed 进行初步检索，确定与主题相关的医学主题词（MeSH）和自由文本关键词，之后检索了 PubMed、Web of Science、Embase 三个电子数据库以及 DMD 相关网站，筛选 2000 年至 2024 年发表的文章。检索时同时使用 MeSH 词和自由文本关键词，详细提取文献的发表日期、患者年龄、样本量、糖皮质激素类型、起始年龄、使用时长、研究设计和评估心脏功能的医学技术等信息，由两名同事进行审核，若有分歧则咨询两名资深研究人员。
研究结果
- 纳入研究概况：最初检索到 234 篇科学文章，去除重复文献后剩余 92 篇。经标题和摘要评估排除 62 篇，全文审查后又排除 9 篇，最终纳入 21 篇文章。这些文章涵盖了糖皮质激素使用、类型、给药方法和起始时间四个主题。
- 糖皮质激素对 DMD 患者心脏功能的影响（18 项研究，8108 名患者）
- 积极影响（13 项研究，1814 名患者）：多项研究表明，地夫可特能有效延缓 DMD 患者心脏功能障碍。例如，Silversides 等人在加拿大进行的回顾性队列研究中，对 33 名患者的研究发现，使用地夫可特的患者缩短分数（FS）更好，左心室收缩末期内径更小；Biggar 等人的回顾性研究也显示，使用地夫可特的患者左心室射血分数（LVEF）<45% 的发生率更低，FS 更高。除地夫可特外，其他研究表明，不同类型的糖皮质激素均可改善 DMD 患者心脏功能。Markham 等人的研究发现，使用糖皮质激素治疗的患者心室功能障碍发生率更低；Barber 等人分析 462 名患者数据得出，糖皮质激素可延迟心肌病发病，降低患病风险；Schram 等人的研究显示，接受糖皮质激素治疗的患者 LVEF 和 FS 下降更慢，生存率更高，新发性心肌病发生率更低。此外，Hussein 等人、Zhang 等人、Tandon 等人、Koeks 等人、Wittlieb 等人和 Schiava 等人的研究也从不同角度证实了糖皮质激素对 DMD 患者心脏功能的保护作用。这些研究中，泼尼松常用剂量为 0.5 - 0.75mg/kg/ 天，地夫可特通常以 0.9mg/kg/ 天起始，治疗起始年龄中位数为 7 - 8.6 岁，治疗时长 2 - 14 年，随访时间 12 - 22 年。在这些研究涉及的患者中，1142 名接受了糖皮质激素治疗，937 名未接受治疗。除 3 项研究外，其余 11 项研究详细记录了治疗效果，接受治疗的 960 名患者中，236 名病情进展；未接受治疗的 917 名患者中，534 名病情进展。
- 无显著影响（6 项研究，6294 名患者）：部分研究得出糖皮质激素对 DMD 患者心脏功能无显著影响的结论。Shefali 等人回顾性研究 30 名患者，未发现类固醇治疗与心脏受累之间存在显著关联；Kirchmann 等人分析 42 名儿童的超声心动图和心电图，发现糖皮质激素使用与心脏参数之间无关联；Spurney 等人对 340 名儿童的多中心回顾性研究表明，糖皮质激素使用不影响年龄、临床阶段与心肌病之间的关联；Koeks 等人观察到 6 - 14 岁患者使用糖皮质激素最多，但 20 岁前对心肌病发展无显著影响；Butterfield 等人对 398 名患者的前瞻性研究发现，不同糖皮质激素使用组左心室功能障碍发病年龄无显著差异；Conway 等人回顾性研究 455 名患者，得出持续使用糖皮质激素无心脏保护作用的结论。这 6 项研究中，3166 名患者接受了糖皮质激素治疗，3128 名未接受治疗。其中 4 项研究详细记录了接受治疗患者的病情进展情况，约 207 名患者病情进展；仅 1 项研究记录了未接受治疗患者的病情进展情况，155 名患者中 38 名出现心肌病，且无研究详细记录病情改善或稳定情况。
- 糖皮质激素类型对 DMD 患者心脏功能的影响（1 项研究，111 名患者）：Markham 等人回顾性研究 111 名患者发现，使用糖皮质激素可延缓 FS 下降，且这种益处持续时间超过治疗时间，与糖皮质激素类型无关。接受治疗的患者 FS 下降风险更低，即使因副作用停药的患者，FS 值仍高于未治疗患者。
- 糖皮质激素给药方案和剂量对 DMD 患者心脏功能的影响（1 项研究，229 名患者）：Trucco 等人进行的单中心纵向研究表明，使用糖皮质激素治疗的患者 FS 下降速度明显慢于未使用患者，心肌病发病时间更晚。这说明糖皮质激素可显著延缓心肌病进展，且每日给药和间歇给药的效果相似，但该研究在糖皮质激素使用起始年龄和各亚组参与者分布方面存在不足。
- 糖皮质激素治疗起始年龄对 DMD 患者心脏功能的影响（1 项研究，481 名患者）：Kim 等人对 481 名患者的多中心观察性分析显示，儿童早期（≤5 岁）开始使用糖皮质激素比晚期（>5 岁）或不使用，发生早期心肌病的风险更高（HR = 2.0；95% CI：[1.2 - 3.4]） 。不过，该研究存在局限性，病情较重的患者更易早期接受治疗，且治疗前未进行临床心脏评估，两组样本量差异大，这些因素影响了研究结论的可靠性。
讨论
综合现有研究，糖皮质激素在一定程度上可延缓 DMD 患者心脏功能恶化，但部分研究结果存在矛盾。这可能是由于研究人群和分组差异、糖皮质激素起始年龄和治疗时长不同、总给药剂量、结局终点不同，以及观察性研究中存在混杂因素和偏倚等。此外，患者基因型不利、对糖皮质激素耐药、使用多种心脏药物或出现难以耐受的副作用而停药等情况，也可能影响研究结果。
在已审查的 21 项研究中，仅有 8 项对可能影响心脏功能的糖皮质激素副作用相关指标进行了统计分析，且未深入研究肥胖或 BMI 与心脏功能的关系。因此，未来研究需解决多个关键问题：一是确定糖皮质激素治疗的最佳起始年龄，若 5 岁前使用确实增加心肌病风险，现行 4 - 8 岁的推荐起始年龄可能需要重新评估；二是明确哪种类型、方案和剂量的糖皮质激素对 DMD 患者最有益，目前不同类型和方案的对比研究较少，新型糖皮质激素 vamorolone 虽避免了传统药物的一些副作用，但早期使用是否增加心肌病风险尚不明确，未来可通过随机对照试验（RCTs）进一步探究；三是确定糖皮质激素治疗的最长持续时间，长期使用虽有早期保护作用，但会带来肥胖、高血压等副作用，影响心脏功能，目前对其长期动态影响了解不足。
此外，研究还应考虑 DMD 基因型、心脏药物使用、体育锻炼和呼吸功能等对心脏结局的影响。在评估心脏功能时，传统的标准超声心动图存在局限性，易受多种因素干扰，目前推荐使用先进的超声心动图技术（如区域左心室运动分析、斑点追踪和应变分析）和心脏磁共振成像（评估心脏尺寸、功能、含水量和纤维化）来早期检测 DMD 相关心肌病。
研究局限性
当前研究存在诸多局限性。多数研究为回顾性研究，前瞻性研究较少；对 DMD 基因型和心脏保护药物的影响考虑不足，仅 1 项研究探讨了糖皮质激素对不同基因型的影响，部分研究未报告心脏保护药物使用情况；多数研究使用超声心动图评估心脏功能，其测量结果易受分析师差异和胸壁畸形影响；治疗和随访时间相对较短，多数研究起始治疗年龄较晚，且未充分评估 23 岁以上患者的情况。因此，需要开展前瞻性、随机对照试验（RCTs），严格设定纳入和排除标准，以评估糖皮质激素治疗对 DMD 患者心脏功能的长期影响。
结论
目前认为糖皮质激素可能延缓 DMD 患者心脏功能恶化，但缺乏对其长期影响和早期使用对心脏结局影响的研究，结果尚无定论。未来需开展前瞻性纵向研究，明确糖皮质激素治疗的最佳时机、剂量方案和长期效果，这将有助于更全面地了解糖皮质激素在管理 DMD 患者心脏功能和改善预后方面的作用。
