综述：YEATS2：一种新型癌症表观遗传阅读器及潜在治疗靶点

本文聚焦 YEATS2，它是一种关键的表观遗传阅读器，在多种癌症（如非小细胞肺癌NSCLC、胰腺癌PDAC、肝癌HCC）中发挥致癌作用。文章探讨其作用机制、与免疫的关系及治疗潜力，为癌症研究和治疗提供新方向。

　　

YEATS2：癌症研究中的关键角色

在生命科学的微观世界里，癌症的发生发展一直是科学家们重点攻克的难题。“表观遗传学（Epigenetics）” 这一概念自 1942 年被提出后，逐渐成为解开癌症奥秘的关键线索。它描述的是不依赖于 DNA 序列改变的可遗传基因表达变化，主要通过 DNA 修饰和组蛋白翻译后修饰（PTMs）来重塑染色质结构，进而调控基因表达。在癌症的发生过程中，表观遗传失调就像一个隐藏的 “幕后黑手”，重新编程基因表达谱，驱动肿瘤的形成和发展。

YEATS 家族作为表观遗传阅读器中的重要成员，近年来受到了广泛关注。其中，YEATS2 更是脱颖而出，成为研究的焦点。YEATS2 最初被鉴定为 KIAA1197，它是乙酰化结构域相关（ADA）含两个乙酰辅酶 A（ATAC）组蛋白乙酰转移酶复合物的支架亚基，在转录调控和应激反应中发挥着重要作用。但 YEATS2 的功能远不止于此，越来越多的研究发现，它在多种癌症中都扮演着关键角色，是名副其实的 “癌症帮凶”。

YEATS2 在不同癌症中的 “恶行”

1. 非小细胞肺癌（NSCLC）：NSCLC 占肺癌的约 85%，是导致癌症死亡的主要原因之一，治疗手段有限且容易复发。而 YEATS2 在 NSCLC 中高表达，与患者预后不良密切相关。它就像一个 “勤劳的搬运工”，招募 ATAC 复合物到核糖体基因的启动子区域，这些启动子富含 H3K9ac，YEATS2 的到来使得 ATAC 复合物能够在上面 “工作”，沉积更多的 H3K9ac，从而增强核糖体基因的转录激活，促进核糖体生物发生。这一过程就像是为癌细胞的生长提供了源源不断的 “建筑材料”，让癌细胞得以疯狂增殖。如果抑制 YEATS2 的功能，就好比搬走了癌细胞生长的 “基石”，肿瘤的生长会受到明显抑制。

2. 胰腺癌（PDAC）：PDAC 是一种恶性程度极高的肿瘤，5 年生存率仅为 5 - 8%。YEATS2 在这里也没闲着，它通过与 TGF-β 激活激酶 1（TAK1）的 N 端相互作用，稳定 TAK1，使其免受蛋白酶体降解，进而持续激活核因子 κB（NF-κB）。被激活的 NF-κB 就像癌细胞的 “指挥官”，促进抗凋亡基因（如 BCL2、XIAP）和免疫检查点配体（PD-L1）的转录。这不仅帮助癌细胞逃脱了免疫系统的 “追捕”，还增强了它们对化疗的抵抗能力。此外，在缺氧环境下，缺氧诱导因子 1α（HIF1α）会诱导 YEATS2 表达，进一步促进胰腺癌细胞的增殖和迁移。

3. 肝癌（HCC）：HCC 是最常见的肝癌类型，死亡率高。YEATS2 在 HCC 中同样是 “作恶多端”。它通过激活磷脂酰肌醇 3 - 激酶 / 蛋白激酶 B（PI3K/AKT）通路，重塑细胞外基质，直接促进肝癌细胞的侵袭。同时，YEATS2 还能在 MYC 基因的启动子上沉积 H3K27ac，增强 MYC 的转录，形成一个正反馈回路，加速肿瘤的生长。研究发现，抑制 YEATS2 会导致 DNA 损伤，激活 p53/p21 通路，促使肝癌细胞进入衰老状态，这也从侧面证明了 YEATS2 在肝癌发展中的重要性。

4. 其他癌症：除了上述几种常见癌症，YEATS2 在多种肿瘤中都有致癌活性。在肾母细胞瘤中，它与 N-MYC 相互作用，其表达水平与 MYCN 扩增密切相关；在肺鳞状细胞癌、卵巢癌和头颈部鳞状细胞癌中，YEATS2 的扩增会促进肿瘤的发生；在结直肠癌中，H3K27cr 驱动 YEATS2 招募到 ETS1 启动子，激活相关转录程序，促进癌症转移。可以说，YEATS2 就像一个 “百搭反派”，在各种癌症场景中都能找到它搞破坏的身影。

YEATS2 识别组蛋白修饰的 “独特本领”

组蛋白修饰在表观遗传调控中起着关键作用，而 YEATS2 能够精准识别不同的组蛋白酰化标记，这得益于其独特的结构。YEATS2 的 YEATS 结构域就像一个 “变形金刚”，具有高度的结构可塑性。其中的芳香笼（Y262/W282）是它识别不同酰基基团的关键部位。

1. 识别赖氨酸乙酰化（Kac）：当遇到 H3K27ac 时，乙酰基团会像 “小钥匙” 一样，通过 Y262/W282 相互作用，巧妙地嵌入到 YEATS2 的疏水笼中。这种识别机制在 NSCLC 中尤为重要，它帮助 YEATS2 招募 ATAC 复合物，启动后续促进肿瘤生长的一系列事件。

2. 识别赖氨酸苯甲酰化（Kbz）：对于 H3K27bz，YEATS2 通过一个独特的 “尖端传感器” 结构基序（S264）来识别。苯甲酰基团会插入到 Y262 和 W282 之间，通过 π-π 堆积相互作用稳定结合。虽然目前对于 YEATS2 在体内与 Kbz 的结合情况还不完全清楚，但这种独特的识别方式暗示着它在染色质调控中可能具有特殊的功能。

3. 识别赖氨酸巴豆酰化（Kcr）：H3K27cr 则通过一种不同的方式与 YEATS2 结合。其延伸的巴豆酰链会形成一种钩状构象，与 F281/L259 形成范德华力接触，同时，Kcr 的酰胺基团与 S261/W282 之间的氢键进一步稳定了这种相互作用。在结直肠癌中，这种识别作用就像一把 “钥匙”，开启了促进肿瘤转移的大门。

针对 YEATS2 的研究工具与挑战

为了深入研究 YEATS2 的功能，开发有效的治疗策略，科学家们一直在努力寻找合适的研究工具。目前，研究主要集中在开发能够干扰 YEATS 结构域与组蛋白酰化相互作用的小分子抑制剂。虽然已经取得了一些进展，如开发出了噬菌体展示的非天然氨基酸（ncAAs）来筛选抑制剂，以及一些广谱抑制剂（如 SGC-iMLLT、SR-0813）在临床前研究中显示出了一定的疗效，但这些抑制剂存在一些问题，比如缺乏对 YEATS2 的特异性，难以区分 YEATS 家族的不同成员。目前还没有一种理想的 YEATS2 特异性抑制剂，不过一些吡唑并吡啶衍生物（如化合物 3b/4d）展现出了亚微摩尔级的效力，为后续的研究提供了希望。

YEATS2 研究的未来方向

尽管目前对 YEATS2 的研究已经取得了不少成果，但仍有许多未知等待探索。

1. 免疫调节作用：虽然已知 YEATS2 通过激活 NF-κB 通路调节 PD-L1 表达，影响免疫逃逸，但它在免疫调节中的具体机制还不完全清楚。抑制 YEATS2 是否能与抗 PD-1/PD-L1 疗法协同作用，增强免疫治疗效果，还需要进一步验证。

2. 与其他表观遗传调节因子的相互作用：YEATS2 与其他表观遗传调节因子之间的相互作用复杂且尚未完全阐明。研究其在治疗耐药（如索拉非尼耐药的 HCC）和免疫排斥中的作用，有助于开发更有效的联合治疗方案。

3. 临床验证：目前，虽然 TCGA 分析表明 YEATS2 过表达与患者预后不良相关，但要将其作为一种泛癌生物标志物应用于临床，还需要多中心的验证。未来，还需要通过单细胞 / 空间转录组学、CRISPR 筛选等技术，深入了解 YEATS2 在肿瘤微环境中的功能，优化吡唑并吡啶抑制剂，使其能够更好地从实验室走向临床，为癌症患者带来新的希望。

YEATS2 作为癌症研究领域的一个关键靶点，虽然我们已经对它有了一定的了解，但还有很多未知等待我们去探索。相信随着研究的不断深入，我们能够更好地理解 YEATS2 的作用机制，开发出更有效的治疗策略，为攻克癌症这一难题提供有力的支持。