急性心肌梗死中与线粒体自噬相关基因的新发现：潜在诊疗标志物的探索

急性心肌梗死（AMI）致死率高，早期诊断和干预意义重大。研究人员开展 AMI 中与线粒体自噬相关基因（MRGs）的研究，通过多种分析方法确定了 ALDH2等关键基因，发现 ACSL1、IL-1β 和 GABARAPL1有诊断潜力，为 AMI 诊疗提供新方向。

　　在当今社会，心血管疾病就像隐藏在暗处的 “健康杀手”，时刻威胁着人们的生命安全。其中，急性心肌梗死（AMI）更是以其高致死率，成为心血管疾病中的 “头号危险分子”。想象一下，冠状动脉突然堵塞，心肌组织陷入缺血缺氧的 “绝境”，局部或广泛的心肌细胞在痛苦中 “挣扎”，最终走向损伤和坏死。这不仅会引发如心源性休克、心力衰竭等严重并发症，甚至可能导致患者心脏骤停，生命瞬间消逝。

尽管及时的再灌注治疗，像溶栓或经皮冠状动脉介入治疗（PCI），能在一定程度上挽救患者生命，但仍有不少患者预后不佳。这是因为早期诊断的困难，使得许多患者错过最佳治疗时机。所以，寻找早期诊断 AMI 的生物标志物和药物干预靶点，成为了医学领域亟待攻克的难题。

在这样的背景下，福建医科大学附属第一医院、福建医科大学省立临床医学院和福建医科大学药学院的研究人员勇敢地踏上了探索之旅，他们开展了一项关于 AMI 中与线粒体自噬相关基因（MRGs）的研究，成果发表在《Hereditas》上，为 AMI 的诊疗带来了新希望。

研究人员运用了多种关键技术方法。首先，从基因表达综合数据库（GEO）获取了 GSE66360、GSE61144 和 GSE97320 等数据集，这些数据集就像是研究的 “宝藏库”，为后续分析提供了丰富的数据资源。接着，使用 “limma” R 包进行差异表达基因（DEGs）筛选，找出 AMI 样本和对照样本之间基因表达的差异。通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）构建基因共表达网络，挖掘与 AMI 相关的基因模块。还利用随机森林（RF）、支持向量机递归特征消除（SVM - RFE）和最小绝对收缩和选择算子（LASSO）等机器学习算法筛选关键基因。同时，进行免疫浸润分析、动物实验和细胞实验来验证结果。

下面来看看具体的研究结果：

• 差异表达基因的检测：通过主成分分析（PCA）评估 MRGs 在组内的重复性和判别能力，结果令人满意。在 GSE66360 数据集中，共鉴定出 441 个 DEGs，其中 332 个上调，109 个下调，并通过火山图和热图进行了可视化展示。
• AMI 相关基因的鉴定：运用 WGCNA，设置相关参数后，确定了最佳软阈值为 11，将数据分为五个模块。经相关性分析发现，红色模块与 AMI 密切相关，模块内基因可能是 AMI 相关基因。
• MRGs 的鉴定：通过交叉分析，得到 45 个 MRGs。KEGG 富集分析显示，这些 MRGs 主要集中在与致病性大肠杆菌感染、白细胞介素 - 17（IL - 17）信号通路、动脉粥样硬化等相关的通路。GO 富集分析表明，其在营养水平响应、炎症反应调节等生物学过程，以及分泌颗粒腔、细胞质囊泡腔等细胞组分和 GTP 酶结合、小 GTP 酶结合等分子功能方面显著富集。
• 关键基因的鉴定：利用 RF、SVM - RFE 和 LASSO 回归分析筛选 45 个 MRGs，成功鉴定出四个关键基因：ALDH₂、ACSL₁、IL1β 和 GABARAPL₁。这些关键基因在 AMI 组的表达水平显著高于对照组，且具有良好的诊断效能，其中 GABARAPL₁诊断价值最高。通过外部验证数据集评估，进一步证实了它们的有效性，除 ALDH₂外，其他基因的 AUC 值均超过 0.7。
• 免疫细胞评分分析：AMI 组多种免疫细胞类型表达升高或降低。关键基因与多种免疫细胞存在相关性，如 ALDH₂、ACSL₁和 IL1β 与多种免疫细胞呈正相关，GABARAPL₁也与部分免疫细胞正相关，且 GABARAPL₁、ALDH₂和 IL1β 与记忆 B 细胞呈负相关。免疫细胞之间也存在复杂的相关性，记忆 B 细胞与其他免疫细胞类型呈负相关。
• 关键基因的验证：通过蛋白质免疫印迹（WB）和实时荧光定量聚合酶链反应（qRT - PCR）验证，发现 ACSL₁、IL1β 和 GABARAPL₁在缺氧细胞模型和心肌梗死动物模型中，蛋白和 mRNA 表达水平均显著上调。透射电子显微镜（TEM）观察到缺氧细胞模型中自噬体和溶酶体增加，线粒体减少，表明发生了线粒体自噬。

研究结论和讨论部分意义重大。该研究通过生物信息分析和机器学习技术，确定了三个与线粒体自噬相关且在 AMI 中具有潜在诊断价值的基因：ACSL₁、IL1β 和 GABARAPL₁。这些基因可能通过调节自噬影响 AMI 的发生发展，为理解 AMI 中线粒体自噬的机制提供了新视角，也为 AMI 的个性化治疗提供了潜在的新靶点和策略。不过，研究也存在一些局限性，如样本存在差异、缺乏临床样本验证、线粒体自噬机制研究不够深入等。但这并不影响该研究的重要意义，它为后续研究指明了方向，激励着科研人员进一步探索，为攻克 AMI 这一难题不断努力。相信在未来，随着研究的深入，这些发现将为 AMI 患者带来更多的希望和更好的治疗效果。