综述：氨基酸代谢与癌症药物疗效的动态交互作用：从机制到治疗机遇

这篇综述深入探讨了氨基酸代谢与DNA损伤修复（DDR）在癌症治疗中的动态互作，揭示了关键氨基酸（如半胱氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸）通过调控氧化还原平衡、能量代谢和核苷酸合成影响基因毒性疗法（如放疗、化疗）的疗效。文章创新性提出靶向氨基酸转运体（如LAT1、ASCT2、xCT）和代谢酶（如GLS1）的纳米药物策略，为克服治疗耐药性和实现精准医疗提供了新思路。

　　

氨基酸代谢与癌症治疗的动态互作

癌症的本质是基因组不稳定性疾病，其进展与DNA损伤修复（DDR）缺陷密切相关。双链断裂（DSBs）作为最致命的DNA损伤类型，主要通过同源重组修复（HR）和非同源末端连接（NHEJ）途径修复。近年研究发现，氨基酸代谢通过调控氧化还原稳态、能量供应和核苷酸合成，直接影响DDR效率——半胱氨酸（Cys）作为谷胱甘肽（GSH）前体维持抗氧化防御；谷氨酰胺（Gln）通过α-酮戊二酸为三羧酸循环供能；天冬氨酸（Asp）则是嘌呤/嘧啶合成的关键底物。

靶向DNA修复的传统疗法局限

放疗通过电离辐射诱导DSBs，但肿瘤细胞可通过上调PARP1、ATM等修复蛋白产生耐药。四种放疗模式（光子、质子、中子、碳离子）中，碳离子因产生复杂DSBs和激活cGAS-STING免疫通路更具优势。化疗药物如依托泊苷（抑制拓扑异构酶II）、顺铂（形成DNA交联）和羟基脲（阻断核糖核苷酸还原酶）虽能引发DNA损伤，但肿瘤常通过细胞周期阻滞、修复机制活化等逃逸凋亡。值得注意的是，p53突变使50%以上肿瘤丧失凋亡监控能力。

氨基酸代谢的调控枢纽作用

半胱氨酸-氧化应激轴
肿瘤依赖xCT转运体摄取胱氨酸合成GSH。临床前研究表明，xCT抑制剂（如柳氮磺吡啶）通过耗竭GSH使ROS水平升高10倍，显著增强顺铂敏感性。而Cys缺乏还会诱发铁死亡——一种依赖脂质过氧化的新型细胞死亡。

谷氨酰胺成瘾性
Gln通过GLS1酶转化为谷氨酸，进而支持核苷酸合成。GLS1抑制剂CB-839在TNBC模型中与紫杉醇联用，使肿瘤体积缩小67%。但CANTATA试验显示，CB-839联合卡博替尼在肾癌中未达预期，提示需优化联合策略。

天冬氨酸的代谢脆弱性
缺氧微环境抑制Asp合成，迫使肿瘤依赖SLC1A3转运体外源摄取。研究发现，线粒体功能障碍导致Asp不足时，DNA复制压力增加3倍，使HR修复效率下降40%。

纳米药物的精准干预

基于氨基酸代谢异质性的纳米载体设计取得突破：

• LAT1靶向的PTX纳米粒（SPGn NPs）在4T1乳腺癌模型中药效提升2.3倍
• ASCT2介导的谷氨酰胺-环糊精载体（DOX@GLN-CD）选择性递送阿霉素至三阴性乳腺癌
• 自组装多肽mFFY通过抑制微管蛋白聚合逆转顺铂耐药
• 聚半胱氨酸纳米解毒剂（PCys25）通过Pt-S键特异性中和顺铂肾毒性

未来挑战与方向

需解决代谢网络复杂性（如代偿性糖酵解活化）、生物标志物开发（如SLC家族转运体表达谱）、以及时空控制给药等问题。将D-氨基酸对映体、HDAC6-valine传感通路等新发现融入联合疗法，或将成为下一代基因毒性治疗的突破口。