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本文聚焦肿瘤微环境（TME）中脂质过氧化与铁死亡对肿瘤及免疫细胞的影响。脂质过氧化产物作用复杂，既具抗癌性又会促肿瘤发展。铁死亡虽有潜力，但引发的免疫抑制阻碍其临床应用。探究二者机制，对优化癌症治疗策略意义重大。
脂质过氧化、铁死亡与癌症治疗的关联
肿瘤细胞因肿瘤微环境（TME）中的氧化应激和脂质积累，对脂质过氧化较为敏感，诱导铁死亡成为颇具前景的抗肿瘤策略。铁死亡是一种铁依赖性的细胞死亡方式，本质上属于脂质过氧化反应，在癌症研究中备受关注。不过，这一过程会影响 TME 中的免疫细胞，可能营造出利于肿瘤发展的炎性环境。所以，在应用铁死亡进行癌症治疗时，精准靶向肿瘤细胞并保护 TME 中的免疫细胞至关重要。
脂质过氧化对肿瘤细胞的影响
肿瘤细胞为适应 TME 的缺氧和营养匮乏，会通过类固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）上调从头合成脂肪酸的酶，主要生成单不饱和脂肪酸（MUFA），同时借助 CD36 等转运分子增加对多不饱和脂肪酸（PUFA）的摄取。PUFA 比 MUFA 更易发生过氧化，肿瘤细胞虽可减少 PUFA 掺入磷脂以抵御活性氧（ROS），但总体 PUFA 量的增加使其更易受脂质过氧化影响。
脂质过氧化会产生如 4 - 羟基壬烯醛（HNE）、丙二醛（MDA）等活性产物，这些产物能与细胞蛋白质发生反应，形成席夫碱或迈克尔加成物，进而干扰细胞正常功能。以 HNE 为例，它在肿瘤细胞增殖和分化过程中作用复杂。低水平的 HNE 常与肿瘤细胞增殖活性增加有关，它可抑制 MDA-MB-231 细胞系的增殖，还能使肿瘤细胞中膜相关过氧化氢酶失活，引发脂质过氧化和细胞凋亡。但 HNE 也参与 DNA 损伤和肿瘤发生，能使肿瘤抑制基因肝脏激酶 B1（LKB1）失活，促进 TME 中的免疫抑制。
此外，氧化脂质作为信号分子，可影响肿瘤细胞表型。将氧化脂质通过脂质体传递给肿瘤细胞，能提高其对过氧化氢诱导的过氧化敏感性，但脂质氢过氧化物和活性醛在氧化还原信号通路中发挥作用，使癌细胞对针对脂质过氧化的治疗产生抗性。
脂质过氧化对免疫细胞的影响
中性粒细胞 / 多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSCs）
中性粒细胞中的髓过氧化物酶（MPO）参与脂质过氧化，其可浸润 TME，增加细胞内 ROS 水平，引发脂质过氧化和铁死亡。PMN-MDSCs 由病理激活的中性粒细胞转变而来，比脾脏或骨髓中的中性粒细胞更易发生铁死亡。PMN-MDSCs 发生铁死亡后，会导致 T 细胞内氧化花生四烯酸 - 磷脂酰乙醇胺（AA-PE）积累，限制 T 细胞增殖和功能。脂质过氧化产物还会影响中性粒细胞的免疫抑制 N2 表型，不过，部分脂质过氧化产物也可能通过激活某些信号通路，对肿瘤产生抑制作用。
巨噬细胞
巨噬细胞可通过 Toll 样受体 2（TLR2）依赖的方式吞噬铁死亡的肿瘤细胞，但巨噬细胞内的磷脂过氧化会导致 TLR2 蛋白水解降解，削弱其吞噬能力，使肿瘤对铁死亡治疗产生抗性。脂质过氧化显著影响巨噬细胞极化，主要促使其向促炎表型转变，但在某些情况下也会诱导 M2 表型，这取决于脂质过氧化衍生醛的浓度。
树突状细胞（DCs）
肿瘤相关 DCs 内的大脂滴（LBs）含有可与热休克蛋白 70（Hsp70）相互作用的亲电氧化截断脂质，这种相互作用会干扰肽 - 主要组织相容性复合体 I 类（pMHC I）复合物向细胞表面的转运，阻碍 DCs 的抗原呈递能力。DCs 对吞噬的铁死亡肿瘤细胞的功能反应具有阶段依赖性，且所有吞噬的铁死亡细胞都会损害 DCs 的抗原呈递功能。
T 淋巴细胞
铁死亡对增强 CD8+ T 细胞的抗肿瘤作用和提高抗 PD-1 治疗效果具有重要意义。但脂质过氧化产物会影响 T 细胞功能，如 HNE 可增强 T 细胞上 Fas 配体（FasL）的表达，MDA 会降低 T 细胞活力。脂质过氧化产物还会影响 CD4+ T 细胞的分化，调节 T 细胞的免疫平衡。不过，T 细胞内的脂质过氧化可能产生有害影响，导致 CD8+ T 细胞功能障碍。
自然杀伤细胞（NK 细胞）
在胃癌中，多数 NK 细胞具有抗肿瘤活性，对免疫治疗至关重要。但胃癌细胞产生的 L - 犬尿氨酸（L-KYN）和癌症相关成纤维细胞（CAFs）会诱导 NK 细胞发生铁死亡，脂质过氧化也会损害 NK 细胞的葡萄糖代谢和干扰素 - γ（IFN-γ）的产生，降低其抗肿瘤功能。
基质细胞
基质细胞包括 CAFs、间充质干细胞等，它们与肿瘤和免疫细胞相互作用，影响肿瘤的发生、发展和转移。研究发现，CD36+ CAFs 可内化氧化低密度脂蛋白（Ox-LDL）引发脂质过氧化，分泌巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）招募 MDSCs，营造免疫抑制的 TME。不同基质细胞对肿瘤铁死亡的调节作用不同，具有功能可塑性。
结论与展望
脂质过氧化和铁死亡在癌症治疗中存在复杂的相互作用。脂质过氧化不仅影响肿瘤细胞，还会改变免疫细胞功能，PMN-MDSCs 在脂质过氧化介导的免疫抑制中起关键作用。虽然铁死亡在联合化疗、放疗和免疫治疗中具有一定潜力，但肿瘤及其免疫微环境的异质性使其作用复杂化。目前，一些临床试验正在评估铁死亡抑制剂在癌症治疗中的疗效，但仍需进一步研究确定其抗肿瘤机制。未来，实现细胞特异性递送，如精准靶向肿瘤细胞的纳米疗法，有望解决铁死亡在癌症治疗中应用的困境，但仍需关注脂质过氧化产物的潜在影响。
