综述：琥珀酸脱氢酶缺陷型癌症：分子机制与治疗策略

本文聚焦琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型癌症，详细阐述了 SDH 缺陷的类型、相关肿瘤特征，深入探讨其致癌的分子机制，涵盖琥珀酸依赖和非依赖途径，还总结了诊断方法及治疗策略，为癌症研究和治疗提供了重要参考。

　　

引言

肿瘤的发生和发展与细胞能量代谢的广泛改变息息相关，这为癌细胞提供了充足能量和必要代谢中间体，以支持其不受控制的增殖。三羧酸（TCA）循环与氧化磷酸化（OXPHOS）是真核生物产生三磷酸腺苷（ATP）的主要代谢途径。琥珀酸脱氢酶（SDH）作为 TCA 循环和电子传递链（ETC）的连接酶，在能量生成和呼吸适应中发挥着重要作用。SDH 是一种由核编码的异源四聚体蛋白复合物，由两个催化亚基（SDHA、SDHB）和两个锚定亚基（SDHC、SDHD）组成，其成熟和组装还需要四个组装因子（SDHAF1 - 4）的协助。

SDH 缺陷相关疾病研究在过去几十年不断拓展，涵盖遗传性原发性线粒体疾病和肿瘤。与 SDH 缺陷相关的肿瘤包括家族性副神经节瘤（PGLs）、嗜铬细胞瘤（PHEOs）、胃肠道间质瘤（GISTs）等。同时，SDH 亚基及其代谢物琥珀酸可作为多种肿瘤的生物标志物，具有重要临床诊断价值。本文将综述 SDH 活性与癌症恶性程度之间的联系，探讨 SDH 亚基异常的病理影响、SDH 缺陷导致致癌的分子机制，以及针对此类癌症的理想治疗方案。

SDH 缺陷在癌症中的类型

SDH 作为一个整体发挥作用，其四个亚基（SDHA/B/C/D）或组装因子的任何致病性种系变异都会破坏正常复合物，导致其功能障碍和疾病进展。SDHx 突变是常染色体显性遗传的杂合突变，肿瘤发生遵循 Knudson 的 “双击” 假说，即双等位基因缺失引发肿瘤。除了基因突变，SDHx 基因的表观遗传调控和翻译后修饰（PTMs）导致的酶活性失调也与 SDH 缺陷相关，并促使肿瘤的病理发展。

1. SDHx 突变：SDHA 种系突变的典型代表癌症是 GIST。SDH 缺陷型 GIST 主要发生在胃部，多见于儿童、青少年和 30 岁以下的年轻人，女性更为多见，且远处转移率高。在 GIST 病例中，约 30% 的 SDH 缺陷型 GIST 存在 SDHA 种系变异，另外 20% 由 SDHB、SDHC 或 SDHD 突变引起，约 50% 与 SDHC 启动子区域的 CpG 岛高甲基化有关。

PHEO 和 PPGL 是携带 SDHx 种系突变患者中最常见的肿瘤。SDHB 突变在原发性 PHEO 和 PPGL 患者中最为频繁（72%），SDHD 突变次之（9%）。携带 SDHB 种系突变的 PPGL 患者发病年龄小，易发生多发、复发性肿瘤，且转移风险高；而 SDHD 和 SDHC 种系变异的肿瘤大多为良性，常见于头颈部。

SDHB 突变还与肾细胞癌（RCC）和甲状腺癌等恶性肿瘤相关。SDH 缺陷型 RCC 多由 SDH 种系突变引起，其中 SDHB 突变最为常见（83%）。SDHB 突变型 RCC 通常在 38 - 40 岁诊断，男性略多于女性，形态上具有特殊特征。甲状腺癌中，约 6% 的病例存在 SDHB 或 SDHD 种系突变，5% 存在 SDHC 体细胞突变。
2. SDH 的表观遗传调控：表观遗传学主要通过对组蛋白和核酸的共价修饰来调控染色质结构和基因表达。目前对 SDH 表观遗传调控机制的研究主要集中在 SDHC。SDHC 特异性高甲基化是 Carney 三联征的分子特征，可导致 SDH 的表观遗传失活。此外，GATA - 1 的过表达可通过调节 SDHC 的可变剪接，促进髓系白血病的进展。
3. SDH 的翻译后修饰（PTMs）：肿瘤细胞中 SDH 复合物的 PTMs 主要包括磷酸化、乙酰化和琥珀酰化。在胶质母细胞瘤细胞中，线粒体酪氨酸激酶 c - Src 可使 SDHA 在 Tyr215 位点磷酸化，维持线粒体呼吸系统功能；PTEN 样线粒体磷酸酶 - 1（PTPMT1）介导的去磷酸化过程则与葡萄糖水平适应和 SDH 活性失调有关。在纤维肉瘤中，Myc 高表达可促进 SDHA 在 Lys335 位点乙酰化，抑制 SDH 活性，促进肿瘤发生。在透明细胞肾细胞癌中，sirtuin5（SIRT5）可使 SDHA 在赖氨酸 547 位点去琥珀酰化，降低其活性，促进肿瘤发生。
4. 其他调节 SDH 活性的机制：一些直接效应物也可调节 SDH 活性。线粒体 Hsp90 家族的分子伴侣 TRAP - 1 可通过结合 SDHB 抑制 SDH 催化活性，导致琥珀酸积累和假缺氧；凋亡抑制蛋白 survivin 可增加 SDHB 和 SDHC 亚基的稳定性，促进肿瘤细胞呼吸、运动和转移。

SDH 缺陷以琥珀酸依赖的方式诱导肿瘤恶性发展

在许多恶性肿瘤中，SDH 缺陷会导致致癌代谢物琥珀酸积累。过量的琥珀酸泄漏到细胞质并分泌到细胞外空间，引发 “假缺氧” 和 “DNA 高甲基化”，这是癌症环境的两个主要特征。琥珀酸还可通过激活致癌信号通路、诱导蛋白质琥珀酰化、调节免疫系统和诱导肿瘤血管生成等方式促进肿瘤进展。

1. 琥珀酸激活致癌信号通路：琥珀酸可通过与 SUCNR1 相互作用或驱动上皮 - 间质转化（EMT）来增强癌症转移和侵袭。在结直肠癌中，SDHB 缺陷导致的琥珀酸积累可激活转化生长因子 - β（TGF - β）信号通路，促进肿瘤转移和侵袭。此外，琥珀酸还可促进多种癌症的异常增殖。在肝癌中，SDHA/B 活性受损导致琥珀酸积累，可稳定和激活 YAP/TAZ，促进肿瘤生长；在急性髓系白血病中，高琥珀酸水平可触发泛素结合酶 UBC12 磷酸化（p - UBC12）/cullin 途径，稳定肿瘤促进蛋白，增强肿瘤细胞对化疗药物的抗性。然而，琥珀酸对肿瘤增殖的影响仍存在争议，不同肿瘤类型和阶段、琥珀酸浓度差异可能导致不同结果。
2. 琥珀酸诱导蛋白质琥珀酰化：琥珀酰化是一种自然发生的 PTM 事件，通过将琥珀酰基转移到赖氨酸残基上，调节蛋白质的结构和功能。琥珀酰化过程可由琥珀酰转移酶（如 KAT2A、CPT1A 和 OXCT1）和去琥珀酰酶（如 SIRT5 和 HDAC1/2/3）介导，也可在非酶促条件下，依赖 pH 和琥珀酰 - CoA 浓度发生。赖氨酸琥珀酰化与肿瘤的发生和发展密切相关。在胰腺癌中，肾脏型谷氨酰胺酶（GLS）K311 位点的琥珀酰化可导致其构象改变、活性增强，促进肿瘤增殖；在肝癌中，酰基辅酶 A 氧化酶 1（ACOX1）多个赖氨酸残基的琥珀酰化可导致氧化 DNA 损伤反应和患者预后不良。此外，琥珀酰化还与肿瘤细胞的耐药性有关，但在某些肿瘤中，琥珀酰化也可能抑制肿瘤发展，其在肿瘤中的作用仍有待进一步研究。
3. 琥珀酸调节免疫系统：免疫系统在肿瘤发生发展中起着重要作用。免疫细胞能够感知肿瘤微环境（TME）中的过量琥珀酸，并启动特定免疫功能。在肺癌中，SDH 活性降低导致琥珀酸积累和分泌，可刺激极化的 M2 样肿瘤相关巨噬细胞（TAM）形成并促进其迁移，抑制抗肿瘤免疫反应；在乳腺癌中，M2 样 TAMs 可通过 STAT 和 TGF - β 途径下调 SDHD 表达，诱导琥珀酸积累，促进肿瘤血管生成和免疫逃逸。然而，在黑色素瘤中，SDH 活性丧失可增加抗原呈递和 T 细胞介导的杀伤能力，提示 SDH 缺陷程度可能影响肿瘤免疫反应。琥珀酸在不同类型免疫细胞中的调节作用在癌症背景下仍有待进一步研究。
4. 琥珀酸诱导肿瘤血管生成：琥珀酸诱导肿瘤血管生成主要通过两种方式。一方面，过量的琥珀酸可抑制脯氨酰羟化酶（PHD）活性，稳定缺氧诱导因子 - 1α（HIF - 1α）表达，上调包括血管内皮生长因子（VEGF）在内的缺氧反应元件（HRE）靶基因，促进血管生成；另一方面，分泌到细胞外环境的琥珀酸可激活 SUCNR1，触发多种反应，包括血管生成。在胃癌中，琥珀酸可通过激活 STAT3 和 ERK1/2，依赖 SUCNR1 促进 VEGF 表达，且不依赖 HIF - 1α；琥珀酸还可通过 SUCNR1 驱动 TAM 极化，促进其释放促血管生成因子，如 VEGFA，进而促进肿瘤血管生成。

SDH 缺陷以琥珀酸非依赖的方式诱导肿瘤恶性发展

SDH 作为电子传递链的组成部分，其缺陷会直接导致线粒体功能障碍，产生过量活性氧（ROS）并改变代谢程序，进而影响肿瘤进展。

1. 与 ROS 相关的方式：SDH 是线粒体 ROS 的主要产生者之一，可通过正向和反向电子传递产生 ROS。在高琥珀酸浓度下，SDH 产生的过量泛醇（QH₂）可通过反向电子传递在复合物 I 处产生 ROS；在低琥珀酸浓度下，电子传递链在 SDH 或复合物 III 的 Q 位点受阻，可在 SDHA 的 FAD 位点直接产生 ROS。此外，SDHB、SDHC 或 SDHD 亚基的突变也会影响 SDHD 中泛醌结合位点的超氧化物生成。不同研究关于 SDH 缺陷细胞中 ROS 水平的变化存在差异，可能与 SDH 亚基的不同亚型有关。SDHB 沉默可增加嗜铬细胞瘤细胞中的 ROS 产生、稳定核 HIF1α、上调抗凋亡蛋白 Bcl - 2 水平，减少细胞凋亡；SDHC 缺陷可导致肝癌细胞中 ROS 水平升高，通过 ROS / 核因子（NF） - κB 信号通路调节肿瘤生长和转移。因此，许多影响 SDH 活性、促进 ROS 介导的细胞凋亡的化合物被研究作为潜在的抗癌药物。
2. 代谢重编程：SDH 缺陷会导致 TCA 循环受阻和线粒体膜电位丧失，促使细胞从有氧呼吸转变为糖酵解代谢以获取 ATP。SDH 功能障碍还会干扰其他代谢过程，如急性抑制 SDH 会导致天冬酰胺合成显著减少，而慢性破坏 SDH 则可能引发适应性代谢改变，导致细胞内胱氨酸、丝氨酸、甘氨酸和天冬酰胺水平升高。此外，SDH 缺陷细胞中，尤其是 SDHB 敲低的细胞，线粒体铜（I）和胞质铁（II）水平会升高，其铁和铜转运蛋白的表达模式也会发生改变，这可能导致氧化应激增加，促进肿瘤转移。描绘 SDH 缺陷肿瘤细胞的代谢网络全局景观，有望为靶向代谢脆弱性提供新的治疗策略。

SDH 缺陷型肿瘤患者的诊断和治疗

准确快速地识别 SDH 缺陷在临床诊断和癌症治疗中至关重要。目前已开发出多种基于评估 SDH 蛋白表达、SDHx 变异及其代谢物琥珀酸的生物标志物和相关检测方法。针对 SDH 缺陷型癌症的治疗主要包括靶向治疗、化疗和药物联合策略，以下将主要讨论几种与 SDH 缺陷相关的代表性癌症的治疗情况。

1. 诊断方法：SDH 复合物任何成分的失活都会影响其稳定性，导致 SDHB 亚基释放到细胞质中迅速降解。通过简单的免疫组织化学（IHC），可在临床中可靠且低成本地检测癌症组织中 SDHB 的表达缺失情况。在特定情况下，如评估 PPGL 中 SDHD 基因变异的致病性时，保留的 SDHD 染色可作为致病性 SDHD 突变的特征性标记，是 SDHB IHC 检测的重要补充。随着基因检测技术的发展，靶向下一代测序（NGS）分析和全基因组分析可揭示 SDH 的基因变异情况。此外，磁共振波谱（1HMRS）可用于体内分析 PPGL、PC 和 GIST 中的琥珀酸，其在检测 SDH 缺陷型 PGL 患者时具有较高的敏感性（87%）和特异性（100%）；体外测量琥珀酸可采用液相色谱 - 质谱联用（LC - MS/MS）技术，在某些情况下，组织特异性的琥珀酸与富马酸比值（SFR）可作为 IHC 检测结果的有力支持。因此，琥珀酸和 SDH 已被确认为某些癌症的生物标志物。
2. 治疗策略
   • GIST：对于携带 KIT/PDGFRA 突变且 SDH 正常的 GIST 患者，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如伊马替尼和舒尼替尼是首选的一线治疗药物。然而，SDH 缺陷型 GIST 由于缺乏功能性酪氨酸激酶突变，对常规 KIT/PDGFRA TKIs 具有原发性耐药性，仅对少数 TKIs 有反应。在一项 II 期试验中，瑞戈非尼作为转移性 GIST 对伊马替尼和舒尼替尼耐药后的三线治疗药物，对 SDH 缺陷型 GIST 表现出良好的活性；帕唑帕尼治疗一名 SDH 缺陷型 GIST 患者，实现了长期疾病控制；口服 IGF - 1R TKI 林西替尼在 II 期研究中，使 15 例 SDH 缺陷型 GIST 患者在 9 个月时的临床获益率（CBR）和无进展生存期（PFS）分别达到 40% 和 52%，显示出潜在的治疗益处。鉴于现有 TKIs 疗效有限以及 SDH 缺陷型 GIST 的高血管化表型，开发具有显著抗血管生成机制的新一代 TKIs 可能是一个有前景的选择。
   
   

由于 SDH 缺陷型肿瘤往往存在较高水平的 DNA 双链断裂（DSBs）和 DNA 损伤反应焦点，且 DNA 修复途径因过量琥珀酸而存在功能缺陷，聚（ADP） - 核糖聚合酶抑制剂（PARPi）治疗成为一种具有潜力的合成致死治疗策略。研究表明，对 TKI 耐药的 SDH 缺陷型 GIST 模型对烷化剂替莫唑胺敏感，目前一项替莫唑胺的 II 期研究正在进行中。此外，研究发现 SDH 缺陷型 GIST 存在染色体拓扑结构改变，导致 FGF 和 KIT 基因座的拓扑重组，上调 FGF 配体，尤其是 FGF3 和 FGF4。在 PDX 模型中，使用 BGJ - 398（一种正在临床试验中的 FGF1 - 4 抑制剂）和舒尼替尼联合治疗，展现出持久的肿瘤抑制效果，为治疗 SDH 缺陷型 GIST 提供了新的干预策略。

• PPGL：由于大多数 PPGL 由基因突变引起，基因检测通常用于指导个性化治疗。转录组学研究将 PPGL 分为两个簇，SDH 缺陷型 PPGL 属于具有假缺氧表型的簇 1，建议采用抗血管生成治疗方法。在一项 II 期 SNIPP 试验中，SDHx 突变的 PPGL 患者对舒尼替尼呈现部分缓解或病情稳定；回顾性临床试验表明，21% 的 PPGL 患者对舒尼替尼有部分缓解，62.5% 的 SDHB 变异患者病情稳定或部分缓解；另一种有前景的 TKI 卡博替尼在转移性 PPGL 的 II 期临床试验中，SDHB 突变患者对其反应良好，且未出现严重高血压或心血管事件。

除了靶向血管生成，触发表观遗传改变也是一种治疗选择。在一项针对 SDH 缺陷型 PPGL 的前瞻性 II 期临床研究中，使用含有 DNA 甲基转移酶抑制剂地西他滨的二核苷酸胍地西他滨（SGI - 110），虽毒性可控，但未达到客观缓解效果。在化疗方面，环磷酰胺 - 长春新碱 - 达卡巴嗪（CVD）化疗是转移性 PPGL 的标准治疗方案，有