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这篇综述聚焦于 TAM（TYRO3、AXL 和 MERTK）受体在肺部疾病中的作用。详细阐述了其在肺炎症、纤维化、癌症及 COVID-19 诱导的肺损伤中的机制，探讨了靶向 TAM 受体的治疗潜力，为肺部疾病研究和治疗提供了重要理论依据。
TAM 受体的结构与激活机制
TAM 受体是受体酪氨酸激酶（RTKs）家族成员，包括 TYRO3、AXL 和 MERTK。这些跨膜蛋白由胞外区、跨膜区和胞内区构成。胞外区有两个串联免疫球蛋白样结构域和两个纤连蛋白 III 型重复序列，用于结合配体；跨膜区存在 ADAM17 和 ADAM10 的切割位点；胞内区包含酪氨酸激酶催化结构域、保守的 KWIAIES 基序及三个酪氨酸自磷酸化位点，对信号转导至关重要123。
TAM 受体可被生长抑制特异性基因 6（Gas6）和蛋白 S（PROS1）激活。其中，AXL 激活需要配体同源二聚化及与磷脂酰丝氨酸（PtdSer）相互作用，激活后会引发自身磷酸化、受体二聚化及胞质结构域酪氨酸残基的反式自磷酸化 ，氧化应激也能诱导 AXL 磷酸化，增强细胞迁移。MERTK 在清除凋亡细胞、调节炎症反应和维持免疫平衡等生理过程中发挥关键作用，PROS1 介导的 MERTK 信号可作为共刺激信号，促进效应和记忆细胞因子的增殖与分泌。TYRO3 的内源性配体同样是 Gas6 和 PROS1，它参与血小板聚集和血管损伤反应，同时也能抑制炎症456。
TAM 受体在肺部疾病中的作用
TAM 与肺部炎症
肺部炎症分为非感染性和感染性，肺炎是常见的肺部感染性疾病，其发生与宿主免疫抵抗和组织弹性密切相关。Gas6 与 TAM 相互作用，对止血和减轻炎症有重要影响，Gas6/TAM 轴可调节炎症反应和纤维化进程，但在不同细胞和组织中作用不同。在缺血 - 再灌注诱导的急性肺损伤（IR-ALI）中，Gas6/AXL 信号通过激活 SOCS3 介导的途径，减少炎症和损伤；然而在其他情况下，它也可能维持促炎反应78。
MERTK 和 AXL 在协调凋亡细胞清除和调节炎症方面发挥重要作用。MERTK 可促进肺泡巨噬细胞吞噬微粒，减轻对肺泡上皮细胞的促炎作用；内皮 MERTK 能调节中性粒细胞迁移和内皮通透性，维持内皮屏障功能，减轻炎症。右美托咪定（DEX）可通过抑制 ROS/ADAM10/AXL 信号通路，减轻脓毒症相关的急性肺损伤910。
TAM 与肺纤维化
肺纤维化是一种慢性进行性肺部疾病，其特征为肺泡壁增厚、气体交换受损，最终可导致呼吸衰竭。特发性肺纤维化（IPF）是其中最严重且不可逆的类型，主要由细胞外基质（ECM）蛋白稳态失衡、成纤维细胞和肌成纤维细胞功能障碍引起。
在 IPF 中，AXL 与 Gas6 形成复合物，调节 Gas6 介导的信号传导，影响肺泡上皮表型，导致上皮完整性丧失。虽然 Gas6 具有抗纤维化作用，可抑制肺泡上皮 II 型（ATII）细胞的上皮 - 间质转化（EMT）、凋亡和成纤维细胞激活，但 AXL、TYRO3 及其配体 Gas6 在 IPF 中可促进肺成纤维细胞活化，而 MERTK 在特定巨噬细胞亚群中表达上调，参与肌成纤维细胞活化和纤维化。此外，AXL 抑制在疾病不同阶段效果不同，提示治疗肺纤维化需要分阶段、靶向治疗111213。
TAM 与肺癌
肺癌是全球常见且致命的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）最为常见，吸烟是主要风险因素。AXL 在 NSCLC 中具有致癌潜力，它与 Gas6 共表达，可促进肿瘤生长、转移、侵袭、耐药和 EMT，调节肿瘤免疫微环境，创造免疫耐受环境，影响肺癌生长。AXL 还与 EMT 密切相关，其异常表达可增强 NSCLC 细胞的迁移和侵袭能力。靶向抑制 AXL 可使 M2 极化的肿瘤相关巨噬细胞（M2-TAMs）向 M1 型极化，激活巨噬细胞的抗肿瘤免疫141516。
MERTK 在癌症中的作用与配体异常表达和嵌合受体信号通路改变有关，它可通过激活 PI3K/AKT 和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号级联促进肿瘤发生。在 NSCLC 中，MERTK 激活多个促癌信号通路，促进肿瘤细胞增殖、迁移，降低细胞凋亡和化疗敏感性。抑制 MERTK 可增加细胞凋亡、减少集落形成、增强化疗敏感性并降低肿瘤形成171819。
TYRO3 与抗凝蛋白 S 在大多数肺癌细胞系中共表达，虽然蛋白 S 不刺激 TYRO3 激酶活性，但它可能通过影响局部抗凝、增殖或分化，参与肺癌的发生发展。联合 TYRO3 靶向抑制剂与检查点抑制剂，可能增强抗肿瘤活性2021。
TAM 在 COVID-19 诱导的肺损伤中的作用
SARS-CoV-2 是引起 COVID-19 的病原体，其表面的刺突蛋白（S）可与宿主细胞上的血管紧张素转化酶 2（ACE2）结合，促进病毒进入细胞。Gas6 可结合病毒表面的 PtdSer，并与 TAM 相互作用，促进病毒内化。血清 ACE2 和 AXL 水平与 COVID-19 的严重程度相关，靶向这些蛋白可有效阻断病毒进入细胞2223。
COVID-19 患者发生肺纤维化的机制主要有病毒诱导的肺损伤伴异常伤口愈合和免疫介导的损伤。病毒感染可破坏正常的再上皮化，导致异常伤口愈合和肺损伤，同时常伴有血栓形成。PROS1 在调节凝血和细胞因子释放中起关键作用，SARS-CoV-2 感染可导致 PROS1 耗竭，引发细胞因子风暴，损伤肺血管。而 Gas6/TAM 轴对维持血管稳态和调节血小板激活至关重要，适度抑制该轴可减少血小板激活和血栓形成，同时维持止血功能242526。
总结与展望
TAM 受体在肺部疾病的发生发展中具有复杂的作用，在调节肺细胞生物学过程中表现出双重性。一方面，TAM 受体可通过 Gas6/TAM 轴加重肺部炎症和纤维化；另一方面，MERTK 和 AXL 在清除凋亡细胞、限制炎症进展方面有一定作用2728。
在肺癌治疗方面，抑制 TAM 信号通路展现出一定的潜力。例如，阻断 AXL 与其配体 Gas6 的共表达，可抑制肿瘤生长；AXL-MET 轴是 NSCLC 的潜在治疗靶点，抑制 AXL 表达可减少 EMT 相关的表型转化，抑制肿瘤转移、侵袭和耐药。此外，靶向 MERTK 和 TYRO3 也为肺癌治疗提供了新策略29。
针对 COVID-19，靶向 ACE2 和 AXL 可有效抑制病毒进入细胞。目前，TAM 抑制剂、免疫检查点抑制剂、EGFR-TKIs 等多种治疗方案正在研究中，但 TAM 信号抑制对肺部疾病发展的长期影响仍有待探索，相关的人群试验也较为缺乏。开展相关研究，有助于制定更合理的肺部疾病治疗策略，实现精准治疗2912。
