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炎症性肠病（IBD）治疗中，TNF-α 抗体英夫利昔单抗（IFX）虽有效，但因体重给药且有副作用。研究人员开展维生素 D 对超重 IBD 患者治疗作用的研究，发现维生素 D 可增强 IFX 疗效，为超重 IBD 患者提供新疗法。
在人体健康的版图中，肠道健康占据着重要的位置，而炎症性肠病（IBD）却如同一颗毒瘤，不断侵蚀着肠道的健康。IBD 包含克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），其发病机制复杂，与遗传、环境、微生物和免疫等多种因素相关 。目前，英夫利昔单抗（IFX）作为治疗 IBD 的常用药物，却面临着诸多困境。IFX 按照体重给药，对于超重患者而言，不仅用药剂量大，而且还伴随着一系列严重的副作用，如肠梗阻、心力衰竭、感染、淋巴瘤和神经病变等。与此同时，维生素 D 缺乏在 IBD 患者和肥胖人群中极为普遍，这不禁让人思考，维生素 D 与 IBD 的治疗之间是否存在着某种微妙的联系呢？
为了探寻其中的奥秘，浙江省人民医院（杭州医学院附属医院）的研究人员展开了一项意义重大的研究。他们的研究成果发表在《Cellular and Molecular Life Sciences》上，为超重 IBD 患者的治疗带来了新的希望。
研究人员采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，构建了多种小鼠模型，如用 2,4,6 - 三硝基苯磺酸（TNBS）诱导实验性结肠炎模型，模拟克罗恩病的发病过程；同时设置了维生素 D 缺乏模型以及用维生素 D 类似物帕立骨化醇（PAL）处理的高脂饮食（HFD）小鼠模型 。在细胞实验方面，对 Caco2 细胞进行不同处理，观察细胞的变化。此外，运用了 ELISA 分析、蛋白质组学分析、代谢组学分析、qRT - PCR、免疫荧光染色、电子显微镜观察和流式细胞术等技术，从不同层面深入探究维生素 D 在 IBD 治疗中的作用机制。研究中 IBD 患者样本来源于浙江省人民医院。
下面让我们深入了解一下具体的研究结果：
- 超重 IBD 患者的特征：研究人员通过对超重 IBD 患者结肠活检样本的分析发现，与正常体重人群相比，超重 IBD 患者肠道上皮细胞中维生素 D 受体（VDR）表达显著降低，血清 25 - 羟基维生素 D3水平也明显下降，处于严重缺乏范围。与此同时，肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）的蛋白和 mRNA 水平却显著升高 。这表明肠道上皮 VDR 在减轻与超重相关的结肠炎症中起着重要作用，而 TNF-α 与 IBD 的发展密切相关。
- 维生素 D 对脂质合成和 TNF-α 产生的影响：在高脂饮食小鼠模型中，给予维生素 D 类似物 PAL 处理后，小鼠体重明显下降，血浆和结肠上皮中的甘油三酯水平降低。进一步研究发现，PAL 能够抑制脂肪合成相关基因 Mogat1 和 DGAT1 的表达，同时增加抑制脂肪生成的基因表达，减少促进脂肪生成的基因表达。此外，PAL 还能抑制 TNF-α 在结肠上皮和血清中的表达 。而在维生素 D 缺乏的高脂饮食小鼠中，情况则相反，体重增加，甘油三酯水平上升，TNF-α 表达增加。这充分说明维生素 D 能够抑制肠道上皮脂质合成，进而减少 TNF-α 的表达。
- 维生素 D 对结肠炎发展的影响：利用 TNBS 诱导实验性结肠炎后，研究人员发现 PAL 处理的高脂饮食小鼠存活率提高，体重下降幅度减小，结肠溃疡和组织学损伤减轻，结肠黏膜中促炎细胞因子和趋化因子（TNF-α、IL - 1β、IFN - γ、IL - 23p19、IL - 17 和 MCP - 1）水平降低 。而维生素 D 缺乏的小鼠则表现出更严重的症状。这表明 PAL 能够有效减轻结肠炎症，抑制结肠炎的发展。
- 维生素 D 对肠道屏障完整性的影响：通过 FITC - 葡聚糖喂养实验、结肠黏膜跨上皮电阻（TER）测量以及免疫荧光染色和电子显微镜观察等实验，研究人员发现 PAL 能够降低肠道黏膜通透性，增加 TER 值，提高紧密连接蛋白 ZO - 1 的表达，使结肠上皮屏障的紧密连接结构更加紧密 。在细胞实验中，用棕榈酸（PA）和 TNF-α 处理细胞会破坏肠道屏障，而 1,25 (OH)2D3处理则能维持肠道屏障的完整性。这说明维生素 D 能够通过减轻紧密连接功能障碍，抑制结肠炎症和结肠炎的发展。
- 维生素 D 对结肠黏膜免疫反应的影响：通过流式细胞术分析发现，在 TNBS 处理后的高脂饮食小鼠中，PAL 处理能够显著抑制 Th1 和 Th17 细胞的激活，减少 IL - 17 产生的 Th17 细胞、IFN - γ 产生的 Th1 细胞以及同时产生 IFN - γ 和 IL - 17 的 Th1/Th17 细胞的数量 。这表明维生素 D 能够保护肠道屏障完整性，减轻黏膜 Th1 和 Th17 细胞的激活，从而缓解结肠炎的症状。
- 维生素 D 与 IFX 联合治疗的效果：研究人员将 PAL 和 IFX 联合用于治疗高脂饮食诱导的结肠炎小鼠，结果发现联合治疗组小鼠的存活率提高，体重下降幅度减小，结肠溃疡和组织学损伤减轻，结肠黏膜中促炎细胞因子和趋化因子水平降低 。这充分证明维生素 D 能够增强 IFX 对结肠炎的治疗效果。
综合上述研究结果，维生素 D 类似物 PAL 通过抑制肠道脂质合成和 TNF-α 产生，减少肠道上皮屏障的破坏以及固有层中 Th1 和 Th17 细胞的产生，从而有效减轻高脂饮食小鼠的结肠炎症状。并且，PAL 与 IFX 联合治疗比单独使用 IFX 更有效。这一研究成果为超重 IBD 患者提供了一种新的治疗策略，有望在临床治疗中发挥重要作用，为众多患者带来新的曙光，让他们能够摆脱疾病的困扰，重新拥抱健康的生活。
