HIV-1 衣壳抑制剂 VH4004280 口服给药：探索长效抗艾新希望

目前，长效抗逆转录病毒药物对于 HIV-1 治疗和预防意义重大，但现有药物存在局限。研究人员开展了关于新型 HIV-1 衣壳抑制剂 VH4004280（VH-280）的首次人体研究。结果显示其耐受性良好，药代动力学支持长效给药，药物相互作用少，为 HIV-1 治疗和预防提供了新方向。

　　在 HIV 防治领域，长期以来，每日服药的抗逆转录病毒疗法是主流，但它给患者带来了诸多不便，如难以坚持按时服药，这可能影响治疗效果。随着医学发展，长效抗逆转录病毒药物崭露头角，为 HIV-1 的治疗和预防带来新希望。像卡博特韦（cabotegravir）和利匹韦林（rilpivirine）组成的长效方案，已显示出与每日口服疗法相当甚至更优的疗效 ，且在患者满意度、服药依从性方面表现出色。然而，这些已获批的长效药物并非适用于所有患者，部分患者因先前产生的耐药性、共病情况、药物不耐受或药物相互作用等问题，无法使用现有长效药物。因此，开发更多具有长效潜力、多种给药方式且药物相互作用风险低的抗逆转录病毒药物迫在眉睫。

HIV-1 的衣壳蛋白在病毒生命周期中扮演着关键角色，它高度保守，参与逆转录、核进入、染色体整合和病毒粒子组装等多个重要过程 。这使得衣壳蛋白成为极具潜力的治疗靶点，基于此开发的衣壳抑制剂成为研究热点。其中，新型 HIV-1 衣壳抑制剂 VH4004280（VH-280）在体外实验中展现出强大的抗病毒活性，对多种 HIV-1 实验室菌株和临床分离株都有抑制作用，且预计预先存在的耐药性较为罕见。

为进一步探究 VH-280 的特性，由 ViiV Healthcare 等机构的研究人员 Nilay Thakkar、Rulan Griesel 等人开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的 1 期首次人体（FTIH）研究，该研究成果发表在《Infectious Diseases and Therapy》上。这项研究意义重大，若 VH-280 被证明安全有效，将为 HIV-1 的治疗和预防提供更多选择，完善长效治疗方案。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先，通过随机分组，将符合条件的 18 - 55 岁健康成人分为 VH-280 组和安慰剂组。在不同阶段，分别给予受试者单剂量或多剂量的 VH-280 粉末瓶装（PiB）制剂或片剂，模拟日常服药场景。然后，运用经过验证的液相色谱 - 串联质谱法，检测血浆中 VH-280、咪达唑仑（MDZ）和 1 - 羟基咪达唑仑的药代动力学参数，以此评估药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄情况；同时，使用液相色谱 - 多级质谱法、氟 - 19 核磁共振光谱法等技术鉴定 VH-280 的代谢产物。

在研究结果方面：

• 药代动力学（PK）：单剂量口服 VH-280 PiB 制剂（50 - 450mg）时，血浆暴露量（C_max和 AUC_0-∞）大致与剂量成正比，中位达峰时间（t_max）为 9.0 - 10.0 小时，几何平均终末半衰期（t_1/2）为 145.8 - 177.6 小时 。多剂量（100 - 350mg）连续服用 14 天 PiB 制剂后，血浆暴露量呈现超剂量比例增加，t_max在 10.0 - 17.0 小时之间，14 天给药后暴露量有 4.1 - 9.9 倍的累积。VH-280 片剂的 t_max为 10.0 小时，t_1/2为 158.6 小时 ，但与 450mg PiB 制剂相比，450mg 片剂的血浆 AUC_0-∞降低了 56%，C_max降低了 45%，表明片剂生物利用度有所降低。
• 药物相互作用潜力：以 MDZ 为探针底物评估发现，无论是否与单剂量或多剂量的 VH-280 联合给药，MDZ 和 1 - 羟基咪达唑仑的血浆浓度相似，这表明 VH-280 不会抑制或诱导细胞色素 P450 3A（CYP3A4）。同时，通过评估内源性生物标志物粪卟啉 - 1（CP1），发现 VH-280 对有机阴离子转运体 1B1/1B3（OATP1B1/1B3）的活性没有明显影响。
• 代谢产物：在血浆中，无论单剂量还是多剂量给药后，未变化的 VH-280 是唯一检测到的药物相关成分。在尿液中，单剂量给药后未检测到 VH-280，多剂量给药后仅检测到低水平的药物。在胆汁中，未变化的 VH-280 是主要成分，此外还发现了一些通过氧化 N - 去烷基化、杂质氧化、半胱氨酸结合以及氧化脱氟后与甘氨酰半胱氨酸结合形成的次要代谢产物。
• 安全性：总体而言，安慰剂组和 VH-280 组的不良事件（AE）发生率相当。与药物相关的 AE 大多为 1 级，常见的有头痛、腹部不适、腹泻、疲劳等 。未出现导致停药、退出研究、严重 AE 或死亡的情况。在实验室检查方面，虽然部分参与者出现了丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素、血脂等指标的升高，但大多为 1 - 2 级，且多数可恢复正常。

综合研究结论和讨论部分，VH-280 在首次人体研究中表现出良好的耐受性，其药代动力学特征支持长效给药方案，并且药物相互作用较少。尽管研究存在样本量小、暴露时间短等局限性，但依然为新型衣壳抑制剂用于 HIV-1 的长效治疗和预防提供了重要依据。后续还需要更多大规模、长期的研究，进一步明确 VH-280 在 HIV-1 患者中的疗效和安全性，探索其在不同人群中的应用，为 HIV 防治事业带来更多突破。