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这篇综述聚焦肝细胞癌（HCC）的肝动脉灌注化疗（HAIC）。文中探讨影响 HAIC 疗效的多种因素，如患者状况、肿瘤特征等，还介绍相关预后模型及联合治疗策略。有助于深入了解 HAIC，为优化治疗方案、改善患者预后提供参考。
肝细胞癌现状与肝动脉灌注化疗
肝细胞癌（HCC）在全球癌症领域 “地位” 不低，其发病率排第六，死亡率更是位居第三，给全球健康带来极大挑战。当前针对 HCC 的治疗手段多样，像手术切除、肝移植、局部区域治疗、靶向治疗和免疫治疗等 ，但很多患者确诊时已到晚期，这些常规治疗效果受限。
肝动脉灌注化疗（HAIC）此时 “挺身而出”，它能把化疗药物直接输送到肝动脉，让药物在局部区域大量分布，同时减少全身副作用，如今已被写进晚期 HCC 的治疗指南。不过，由于 HCC 具有高度异质性，不同患者对 HAIC 的反应差异很大，所以找到可靠的预测指标来制定个性化治疗方案至关重要。
影响 HAIC 疗效的因素
- 患者整体健康状况：年龄对 HCC 预后影响明显，65 岁以上患者疾病进展更快，这和肝肾功能衰退影响药物代谢、免疫功能降低使肿瘤更易逃避免疫监视等因素有关。东部肿瘤协作组（ECOG）评分常用来评估患者功能状态，分数低通常意味着预后较好，但它也有准确性欠佳等缺点，后续需结合其他指标提升预测能力。
乙肝病毒（HBV）感染和抗病毒治疗与 HAIC 预后关联紧密。虽然有研究表明 HBV 表面抗原（HBsAg）阳性患者 HAIC 预后可能较好，但还需更多大样本研究证实。而且 HBV 再激活会让 HAIC 预后变差，而抗病毒治疗能增加 HAIC 治疗周期，提升患者生存率。
肝硬化在 HCC 患者中很常见，会阻碍 HAIC 发挥疗效，非肝硬化患者接受 HAIC 治疗后的总生存期（OS）更优。肌肉减少症同样不可忽视，它和治疗失败、无进展生存期（PFS）及 OS 缩短都有关系，未来结合放射基因组学、人工智能等技术，有望更好地预测 HCC 预后。
- 肿瘤负担：巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC）对预测 HAIC 疗效有一定作用，BCLC C 期患者接受 HAIC 治疗后预后较差，但不同研究结果存在差异，未来分期系统应融入更多因素提升预测准确性。肿瘤大小、数量也和 HAIC 疗效密切相关，一般来说，肿瘤越大、数量越多，患者预后越差 。
肿瘤分化程度是重要的组织学指标，低分化肿瘤往往预示着不良预后，但目前相关研究数据有限。血管侵犯，尤其是大血管受累，是 HCC 预后不良的关键预测因素，会降低 HAIC 疗效。肝外转移（EM）同样会严重影响 HAIC 效果，因为药物难以作用到肝外转移灶。
- 肝功能：白蛋白 - 胆红素（ALBI）评分能有效评估 HCC 患者肝功能，在预测 HAIC 疗效方面表现出色，和其他指标联合使用可进一步提升预测准确性。转氨酶如天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）等对预测 HCC 预后有一定价值，但单独使用可靠性有限。
Child - Pugh 评分是评估肝功能和预测 HCC 预后的传统工具，Child - Pugh A 级患者接受 HAIC 治疗后生存情况更好，但该评分存在一些局限性，未来和 ALBI 评分等结合或许能提高预测精度。胆红素水平常和其他指标联合评估 HAIC 对肝功能的影响。
- 治疗反应：依据实体瘤疗效评价标准（RECIST）或改良 RECIST（mRECIST）评估，完全缓解（CR）、部分缓解（PR）等是评估 HAIC 疗效的关键指标，早期反应和最佳缓解率（BRR）也和 HAIC 疗效及患者预后紧密相关。甲胎蛋白（AFP）水平变化、病理完全缓解（pCR）以及能否成功转化为手术治疗，都是预测 HAIC 疗效的重要因素。
预测 HAIC 疗效的生物标志物
- 单一生物标志物：解聚素样金属蛋白酶 13（ADAMTS13）能调节血管内凝血过程，其与血管性血友病因子（VWF）的失衡会影响 HCC 进展，研究发现它和 HAIC 疗效相关，但相关研究样本量小，还需进一步探索。AFP 是 HCC 重要的预后生物标志物，治疗前 AFP 水平和 HAIC 疗效密切相关，治疗后 AFP 水平变化也能反映治疗效果，未来 AFP - L3 或许在预测 HAIC 反应中发挥重要作用。
异常凝血酶原（DCP）是 HCC 的特异性指标，和 AFP 联合检测能提高诊断和预后评估的准确性，它还能和炎症标志物联合，进一步增强预测能力。趋化因子 C - C 基序配体（CCL）28 在 HAIC 联合靶向免疫治疗中，其水平变化可预测治疗效果，可能和增强免疫反应等机制有关。
高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）参与肿瘤发生发展的多个过程，高表达的 HMGB1 和 HCC 患者不良预后相关，但还需大规模前瞻性研究验证其临床价值。髓源性抑制细胞（MDSCs）是一类免疫抑制细胞，其在 HCC 患者中的频率和患者预后有关，但具体机制还不清楚。血清转铁蛋白水平和 HCC 患者生存及治疗效果相关，可作为预测治疗疗效和生存的实用生物标志物。血管内皮生长因子（VEGF）在肿瘤血管生成中起关键作用，监测血清 VEGF 水平对预测晚期 HCC 患者治疗反应很重要 。
- 炎症相关生物标志物：C 反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、血小板计数等单一炎症因子和 HCC 预后有关，但它们作为预测指标还存在一些问题，如 CRP 升高和预后不良相关，但部分研究结果不一致；PCT 作为 HAIC 疗效预测指标还需大样本研究验证；血小板计数和 HCC 结局有关，但未被广泛用于预后评估。胆固醇（CHO）和 CRP 预后评分（CCPS）、单核细胞与淋巴细胞比值（MLR）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、预后营养指数（PNI）、全身免疫炎症指数（SII）、全身炎症反应指数（SIRI）、全身炎症评分（SIS）等联合炎症因子，在预测 HAIC 疗效方面有一定价值，但部分指标存在临界值不统一等问题，还需进一步研究。
基因组特征在 HAIC 疗效预测中的作用
HCC 具有高度异质性，给预后评估带来很大困难。目前，基于临床参数的预后预测占主导，分子水平数据在临床决策中应用较少。基因研究为 HCC 预后评估带来新希望，像基因突变分析、RNA 表达谱分析和表观遗传研究等，能提供重要的预后信息，为个性化治疗提供依据。
通过全外显子测序发现的 15 个基因突变构建的模型，可独立预测 HAIC 疗效，突变阳性患者的 PFS 和 OS 明显优于阴性患者。RNA 测序分析发现，TGF - β 通路激活和肿瘤侵袭性及不良预后相关，且肿瘤成像特征和 RNA 表达存在关联。白细胞介素 - 28B（IL - 28B）、多肽 N - 乙酰半乳糖胺基转移酶（GALNT）14 基因的单核苷酸多态性（SNP）和 HCC 治疗反应、预后相关，检测这些 SNP 有助于指导个性化治疗。
影像预测 HAIC 疗效的价值
影像技术是评估 HAIC 疗效的重要手段，肿瘤的血管特征和 HAIC 疗效及患者预后密切相关。富血管性 HCC 对动脉治疗反应更好，肿瘤边缘动脉强化、肿瘤供血动脉（TFA）直径变化、肿瘤边缘特征等都是预测 HAIC 疗效的重要指标，但肿瘤血管特征和预后的关系还需深入研究。
放射组学能从医学图像中提取特征，辅助个性化治疗决策。基于增强 CT 图像构建的深度学习放射组学模型（DLRN），在预测 HAIC 疗效方面表现优异，能有效分层患者生存风险，为临床应用提供有力支持。
预测模型和指标助力 HAIC 疗效评估
由于影响 HAIC 疗效的因素众多且存在高度异质性，构建有效的预测模型至关重要。HAIC - manual 评分系统、ARH 评分系统、ACTH 评分系统等预后评分系统，分别基于不同的临床因素构建，在预测 HAIC 疗效方面有一定价值，但也都存在样本量小、适用范围有限等问题，还需进一步验证和完善。
预后列线图通过整合多个预后因素，能更准确地预测患者生存情况。多个研究构建的预后列线图在预测 HCC 患者生存方面优于传统分期系统，但这些列线图大多基于回顾性研究，还需前瞻性研究验证，且要减少主观因素影响，明确不同模型的应用优先级。
深度学习技术在 HAIC 疗效预测中的潜力与挑战
深度学习技术在医学领域应用广泛，在预测 HAIC 疗效方面也展现出巨大潜力。基于增强 CT 影像数据的 DLRN 模型和基于多模态影像数据的 Transformer 深度学习模型，都能准确预测 HAIC 疗效，为个性化治疗提供精准依据。
不过，深度学习技术在应用过程中也面临一些挑战，如软件成本高且需要专业培训、影像协议和分割方法缺乏统一标准、数据同质性问题、生物学过程和影像特征关系难以解释、多组学数据整合和样本量问题等。未来需聚焦数据整合、扩大样本量等方面，提升模型的可靠性和准确性。
治疗策略调整提升 HAIC 疗效
- 联合免疫治疗：HAIC 化疗药物可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），刺激肿瘤微环境中的免疫反应，和免疫检查点抑制剂联合使用，能增强治疗效果。多项研究表明，HAIC 联合 PD - 1 治疗相比 HAIC 单药治疗，能显著延长晚期 HCC 患者的 OS 和 PFS，但目前联合治疗的协同机制还不明确，不同化疗药物的免疫反应机制等也需进一步探索。
- 联合靶向治疗：HAIC 单药治疗可能因肿瘤微环境重塑和血管生成激活导致复发，靶向药物如索拉非尼、仑伐替尼等能抑制肿瘤血管生成，和 HAIC 联合使用可发挥协同作用，延长患者生存期、提高治疗效果，但相关研究存在样本量小等局限性。
- 联合靶向免疫治疗：不同的 HAIC 联合靶向免疫治疗方案在客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）方面各有优势，但还需前瞻性研究验证不同方案的疗效，优化治疗策略。
- 联合 MRP3 疫苗：多药耐药相关蛋白 3（MRP3）在 HCC 组织中高表达，是潜在的免疫治疗靶点。MRP3 疫苗和 HAIC 联合使用，能引发特异性 T 细胞反应，部分患者有一定临床效果，但在不同患者中的疗效存在差异，还需进一步探索其适用性和优化策略。
- 不同化疗方案：回顾性研究对不同 HAIC 化疗方案、剂量和频率进行了比较，部分研究表明高剂量 HAIC 可改善患者生存，不同联合治疗方案也有一定效果，但也有研究发现不同方案对 HAIC 预后影响不显著。由于患者人群异质性、样本量小等因素，还需前瞻性试验验证不同方案对预后的影响。
结论与展望
随着非遗传性风险因素增加，HCC 发病率可能上升，尽管免疫靶向治疗取得进展，但 HCC 患者的 OS 仍不理想。HAIC 作为局部区域治疗手段有一定临床价值，但预测其疗效面临诸多挑战。目前研究探索的多种预测因素和生物标志物有一定预后价值，但受方法学和样本限制。影像技术和人工智能结合为预测 HAIC 疗效带来新机遇，但还需进一步验证和优化。
未来研究应重点关注新型诊断指标的开发，如循环肿瘤细胞、循环肿瘤 DNA、非编码 RNA、肿瘤衍生囊泡等；开展大规模前瞻性研究，制定标准化评估标准，验证现有预测模型；加强人工智能和多模态数据整合，构建精准个性化预后模型；优化联合治疗方案；推动数据标准化和共享，通过全球合作提高研究结果可信度，为临床实践提供有力支持 。
