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败血症严重威胁全球健康，死亡率高。研究人员探究喹喔啉衍生物在败血症中的作用，发现 2 - 甲氧基 - N-(3 - 喹喔啉 - 2 - 基苯基) 苯甲酰胺（2-MQB）可抑制 TLR4 信号通路，减轻炎症反应，改善小鼠生存状况，为败血症治疗提供新方向。
败血症，这个隐藏在暗处的健康杀手，正以惊人的速度威胁着全球人类的生命。它是一种严重的全身炎症综合征，会引发代谢紊乱、持续低血压、组织灌注不足、器官功能障碍等一系列棘手问题，每年因败血症及其并发症导致的死亡人数超过 1000 万，死亡率高达 50% 。面对如此严峻的形势，寻找有效的治疗方法迫在眉睫。
目前，败血症治疗效果不佳，现有药物难以有效控制病情。其中，Toll 样受体 4（TLR4）信号通路在败血症的发病机制中起着关键作用，它会促使促炎介质过度产生，引发炎症风暴，进而导致组织损伤和器官功能衰竭 。因此，抑制 TLR4 信号通路成为治疗败血症的一个重要策略。
来自约旦亚喀巴医学科学大学和沙特阿拉伯国王费萨尔大学的研究人员 Hamza Hanieh 和 Manal A. Alfwuaires 开展了一项研究，旨在寻找具有抗炎特性的喹喔啉衍生物，为败血症治疗提供新的选择。他们发现 2 - 甲氧基 - N-(3 - 喹喔啉 - 2 - 基苯基) 苯甲酰胺（2-MQB）具有显著的治疗潜力，相关研究成果发表在《Inflammation》杂志上。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。实验动物选用 C57BL/6 小鼠，在特定的无病原体环境中饲养。通过分离小鼠腹腔巨噬细胞进行细胞培养，以脂多糖（LPS）刺激巨噬细胞模拟炎症反应。利用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测细胞因子水平；采用实时荧光定量聚合酶链式反应（Real-Time PCR）测定相关基因的 mRNA 表达；借助蛋白质免疫印迹法（Immunoblotting）分析蛋白水平；构建含有特定启动子的质粒并转染细胞，使用双荧光素酶报告基因检测系统测定荧光素酶活性；建立脂多糖诱导的内毒素休克模型（LPS-induced endotoxin shock）和盲肠结扎穿孔模型（Cecal ligation and puncture，CLP）模拟败血症进行体内实验 ；通过组织病理学分析评估组织损伤情况，还进行了淋巴细胞分离和细菌载量测定等实验。
研究结果如下：
- 2-MQB 抑制巨噬细胞炎症反应：研究人员挑选了 5 种候选喹喔啉分子，在 LPS 刺激的巨噬细胞中评估其抗炎效果。结果显示，2-MQB 能显著降低白细胞介素 - 1β（IL-1β）、IL-6、干扰素 -β（IFN-β）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、干扰素 -γ（IFN-γ）和 IL-12p70 等多种促炎细胞因子的产生，同时在 40μM 浓度下可增加抗炎细胞因子 IL-10 的分泌，表明 2-MQB 可作为一种新的免疫调节剂，减轻巨噬细胞的炎症反应。
- 2-MQB 抑制 TLR4 信号通路：在体外实验中，2-MQB（30μM）可降低 LPS 刺激的巨噬细胞中 Tlr4、MyD88、Trif 和 Traf3 的 mRNA 表达，通过蛋白质免疫印迹法也证实了其对这些蛋白水平的降低作用。此外，2-MQB 还能减少由 IL-6 和 IFN-β 启动子驱动的荧光素酶活性，表明其可抑制 TLR4/NF-κB 和 TLR4/IRF3 信号通路的转录活性。
- 2-MQB 调节 LPS 刺激的巨噬细胞表型：研究发现，2-MQB（30μM）可降低 LPS 刺激的巨噬细胞中 Cd80、Cd86 和 Pdl1 的 mRNA 和蛋白水平，而对 MhcII 和 C5ar1 的表达无显著影响，提示 2-MQB 可能通过选择性调节表面标记影响 LPS 刺激的巨噬细胞。
- 2-MQB 改善 LPS 诱导的败血症休克严重程度：在体内实验中，给小鼠注射 LPS 诱导内毒素休克，2-MQB（3mg/kg 和 5mg/kg）可显著提高小鼠的存活率，降低临床评分，减少血清中 IL-1β、IL-6、IL-12p70、IFN-β、TNF-α 等促炎细胞因子水平，减轻脾脏、肾脏和肺组织的损伤，降低血清中降钙素原（PCT）、C 反应蛋白（CRP）、肾损伤分子 1（KIM-1）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和乳酸等炎症和器官功能障碍标志物的水平。
- 2-MQB 抑制败血症小鼠淋巴细胞数量和 TLR4 信号：2-MQB（3mg/kg 和 5mg/kg）可减少 LPS 诱导的败血症小鼠脾脏中 CD4+和 CD8+T 淋巴细胞数量，对 B 淋巴细胞数量无显著影响。同时，2-MQB 能降低败血症小鼠腹腔巨噬细胞中 Tlr4、MyD88、Trif 和 Traf3 的 mRNA 表达，抑制 TLR4 信号通路。
- 2-MQB 改善 CLP 模型小鼠的病情：在 CLP 模型中，2-MQB（3mg/kg 和 5mg/kg）可提高小鼠的存活率，降低临床评分，减少血清中促炎细胞因子水平，减轻脾脏、肾脏和肺组织的损伤，降低腹腔灌洗液和血液中的细菌载量。
研究结论和讨论部分表明，2-MQB 是一种具有潜力的败血症治疗药物。它通过抑制 TLR4/NF-κB 和 TLR4/IRF3 信号通路，减少促炎细胞因子的分泌，调节巨噬细胞表面标记，改善机体的免疫反应，减轻组织损伤，提高败血症小鼠的存活率。虽然该研究在小鼠模型中取得了令人鼓舞的成果，但仍需进一步开展研究，探索其在人体中的有效性和安全性，以及更多潜在的作用机制，为败血症的临床治疗提供更坚实的理论基础和实践依据。
