胃癌：病因、诊断和治疗

胃癌（GC）是常见的消化系统恶性肿瘤，在全球癌症发病率和死亡率中均排名第五。其发病受多种因素影响，包括幽门螺杆菌感染、饮食习惯、生活方式及遗传因素等。早期症状不明显，多数患者确诊时已处于晚期，治疗难度大。

目前，胃癌的治疗方法包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗，具体治疗方案取决于癌症分期和患者的整体健康状况 。手术切除是早期胃癌的标准治疗方法，而对于局部晚期胃癌，围手术期化疗可提高手术治愈率和长期生存率。晚期胃癌通常采用姑息化疗来缩小肿瘤或缓解症状，常用药物包括铂类和氟嘧啶类药物。

靶向治疗针对特定的癌症标志物，如 HER2、VEGF、EGFR 和 Claudin 18.2 等。然而，靶向治疗存在耐药性问题，限制了其疗效。免疫治疗是癌症治疗的新方向，通过激活免疫系统来对抗癌症，但在晚期胃癌中，只有部分患者对免疫检查点抑制剂（ICIs）有反应，寻找可靠的生物标志物来预测免疫治疗疗效是当前研究的重点。

类器官

类器官发展历程

2009 年，Clever 团队成功培养出肠道类器官，为类器官技术奠定了基础。此后，研究人员利用该技术从多种正常和肿瘤组织中培养出类器官，如脑、胃、肺等。同时，空气 - 液界面（ALI）法、微流控培养和器官芯片等新技术不断涌现，推动了类器官的发展。

类器官构建方法

目前，构建类器官的主要方法有基于支架的基质胶法、ALI 培养法、微流控芯片法和器官芯片法。基于支架的基质胶法是将活检标本酶解获取细胞，与基质胶混合后添加生长因子进行培养；ALI 法可共培养上皮细胞和基质细胞，更好地模拟原始微环境；微流控芯片法和器官芯片法则能更精确地控制培养条件 。

类器官的临床应用

类器官能准确模拟原始组织的结构、功能、组织病理学、生物标志物表达和遗传特征，是研究器官发育、疾病建模、癌症发病机制和药物筛选的理想体外模型 。已有研究利用结直肠癌患者的类器官进行药物敏感性测试，为个性化治疗提供依据；还有研究通过类器官模型发现促进肿瘤免疫逃逸的关键因素，为癌症治疗提供新的靶点。

类器官与人工智能

人工智能（AI）与类器官研究的结合为精准医学带来新机遇。AI 可优化基质胶设计、自动化质量控制、分析高通量组学数据，还能加速药物筛选过程、模拟疾病进展，有助于推动类器官技术从实验室研究向临床应用转化。

类器官与免疫微环境

免疫治疗和免疫模型类器官

免疫治疗是利用人体自身防御机制对抗癌症的治疗方法，包括 ICIs、过继性 T 细胞疗法（ATCT）、溶瘤病毒疗法、癌症疫苗和细胞因子疗法等 。ICIs 是目前临床应用最广泛的免疫治疗方法，但在实体瘤中，单药治疗效果往往不佳。

为了更好地研究肿瘤免疫治疗，需要准确的肿瘤模型。免疫模型类器官，如共培养系统、ALI 技术、微流控器官芯片平台和微类器官球等，能够在一定程度上模拟肿瘤 - 免疫相互作用，有助于药物测试和机制研究。

类器官与免疫细胞共培养

细胞外基质（ECM）和癌相关成纤维细胞（CAFs）可与免疫细胞相互作用，影响肿瘤进展。研究发现，CAFs 能促进肿瘤细胞增殖、耐药，并通过分泌免疫抑制细胞因子极化巨噬细胞，导致 CD8⁺ T 细胞耗竭 。将类器官与免疫细胞共培养，如肿瘤 - CAF 共培养模型、肿瘤类器官与外周血淋巴细胞（PBLs）共培养模型以及类器官与 CAR - T 细胞共培养模型，有助于研究肿瘤微环境中细胞间的相互作用，评估免疫治疗药物的疗效。

空气 - 液界面类器官

ALI - PDOs 模型能保留原始肿瘤组织的内源性先天免疫细胞成分、纤维元素和细胞基质成分，可在体外模拟 ICIs 激活肿瘤抗原特异性肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）并诱导肿瘤细胞死亡，为免疫肿瘤学研究和个性化免疫治疗提供了有前景的平台。

微流控芯片类器官

微流控芯片类器官可从少量组织样本中培养，保留原发性肿瘤的遗传特征和药物反应，包括免疫元素。优化后的微流控芯片模型能研究树突状细胞、胃上皮细胞和微生物群之间的相互作用，有助于为晚期癌症患者确定个性化治疗方案、进行高效药物测试和联合治疗选择。

微类器官球

微类器官球（MOS）技术可快速从患者肿瘤样本生成微类器官球，能在 14 天内获得可靠的药物敏感性报告，有助于指导临床治疗决策。MOS 还可评估免疫治疗药物（如 PD - 1 抑制剂）的疗效，为精准肿瘤治疗提供支持。

胃癌类器官与免疫逃逸

恶性肿瘤细胞通过多种机制逃避宿主免疫系统的识别和消除，如 “伪装”“胁迫” 和 “细胞保护” 等 。研究胃癌免疫逃逸机制对开发更有效的免疫治疗方法至关重要。通过胃癌类器官模型，研究人员发现了一些与免疫逃逸相关的关键因素，如 TRIM28 可调节 PD - L1 表达，促进胃癌进展和免疫逃逸；circRNA（如 hsa_circ_0136666）可通过调节 miRNA - 靶基因促进胃癌进展和免疫逃逸 。此外，研究还发现 HER2 靶向药物可能通过抑制 CTL 效应功能和 PD - L1 表达，影响肿瘤细胞的免疫逃逸。

胃癌类器官与细胞内细菌

微生物群与癌症的发生、发展、治疗反应和预后密切相关。在胃癌中，幽门螺杆菌感染是最常见的细菌感染，与胃癌的发生发展密切相关。此外，研究还发现梭杆菌、白色念珠菌和咽峡炎链球菌等在胃癌组织中富集，可能参与胃癌的发生发展。

类器官模型可用于研究细胞内细菌对肿瘤发生、发展和治疗效果的影响。例如，研究人员利用类器官模型发现幽门螺杆菌分泌的 VacA 可诱导胃上皮细胞的病理变化，促进胃癌发展；细胞内细菌可增强肿瘤的定植和转移能力 。这些研究为深入了解细菌在胃癌中的作用提供了重要依据。

胃癌类器官在肿瘤药物开发中的应用

临床指导胃癌治疗

患者来源的类器官（PDOs）在预测胃癌药物敏感性和临床反应方面具有巨大潜力。研究表明，PDOs 能可靠地评估化疗和靶向治疗的反应，为临床治疗决策提供有力支持 。例如，通过对胃癌患者的 PDOs 进行药物敏感性测试，可筛选出对特定药物敏感的患者，优化新辅助化疗方案，提高治疗效果。

药物筛选和新药开发

传统的抗肿瘤药物筛选模型存在局限性，PDOs 保留了原始组织的遗传和病理特征，是更具前景的替代模型。研究人员通过建立胃癌类器官生物样本库，进行大规模药物筛选，发现了一些对类器官模型具有显著敏感性的药物，为临床药物选择和抗癌药物开发提供了指导 。此外，结合胃癌正常类器官（GNOs）进行药物敏感性测试，可评估药物的潜在不良反应，实现个性化治疗方案的优化。

胃癌研究的机制探索

类器官不仅可用于药物筛选和新药开发，还可作为模型用于识别潜在的治疗靶点。研究人员通过构建 5 - 氟尿嘧啶（5 - FU）耐药的胃癌类器官，发现 KHDRBS3 是介导 5 - FU 耐药的关键因素；通过研究 GC 患者来源的类器官，发现 STAT3 抑制剂可抑制类器官生长并增强其对 5 - FU 的敏感性 。此外，基因编辑技术的应用使研究人员能够构建具有特定遗传修饰的类器官，深入研究肿瘤异质性和药物反应，为胃癌治疗提供新的策略。

结论

胃癌治疗面临诸多挑战，包括早期检测率低、生物学异质性高、治疗成本高、现有生物标志物有限以及缺乏理想的临床前模型等。类器官模型在很大程度上满足了理想临床前模型的要求，能够保留原始肿瘤的多种特征，模拟肿瘤微环境，在预测药物敏感性、促进高通量筛选、推进新药开发和揭示肿瘤发生发展机制等方面发挥着重要作用，为个性化癌症治疗提供了有力工具 。

然而，类器官的广泛应用仍面临一些障碍，如培养成本高、成功率不稳定、缺乏标准化协议、药物敏感性标准不明确以及微环境模拟有限等。未来，需要通过优化生物支架和基质成分、加强跨学科合作、开展体内功能研究和拓展多组织共生系统研究等，克服这些挑战，推动类器官技术在胃癌研究和治疗中的广泛应用，为胃癌患者带来更好的治疗效果和生活质量。