LncRNA RMST-miR-4295-ITPR1轴调控三阴性乳腺癌细胞自噬的关键机制及治疗潜力

本研究针对三阴性乳腺癌(TNBC)治疗困境，揭示了LncRNA RMST通过竞争性结合miR-4295上调ITPR1表达，进而激活自噬抑制肿瘤进展的新机制。河北医科大学团队综合运用生物信息学分析、基因过表达/沉默技术和功能实验，证实该轴可显著抑制TNBC细胞增殖迁移并促进凋亡，为克服化疗耐药提供了新靶点。论文发表于《BMC Cancer》，其发现为开发基于自噬调控的TNBC疗法奠定理论基础。

　　

三阴性乳腺癌(TNBC)作为乳腺癌中最具侵袭性的亚型，因缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)表达，对常规靶向治疗不敏感，化疗耐药问题突出。自噬在这一特殊类型癌症中扮演着"双刃剑"角色——既能帮助肿瘤细胞在营养匮乏环境下存活，也可能诱导细胞死亡。解开自噬调控的分子密码，成为突破TNBC治疗瓶颈的关键。

河北医科大学第二医院普通外科张林雷团队与第四医院乳腺中心耿翠芝团队合作，在《BMC Cancer》发表重要研究成果。研究人员通过TCGA数据库转录组分析，首次发现LncRNA RMST-miR-4295-ITPR1轴是调控TNBC自噬的关键开关。该研究创新性揭示：ITPR1作为内质网钙通道蛋白，其表达下降与TNBC不良预后显著相关；而LncRNA RMST可通过"分子海绵"作用吸附miR-4295，解除其对ITPR1的抑制，进而激活自噬流抑制肿瘤进展。

研究采用多组学联合作战策略：从TCGA数据库筛选TNBC差异表达基因和自噬相关基因交集；通过TargetScan和miRcode数据库预测LncRNA-miRNA-mRNA调控网络；收集24例临床样本验证靶点表达；选用MDA-MB-468等5种TNBC细胞系进行功能实验；运用CCK-8、EdU、Transwell等技术评估细胞表型；结合电镜观察和Western blot检测自噬标志物。

研究结果层层递进：生物信息学分析锁定28个TNBC自噬相关差异基因，其中ITPR1在肿瘤组织中显著低表达且与患者生存期正相关。体外实验证实，过表达ITPR1可抑制TNBC细胞增殖迁移，同时增加LC3II/I比值和自噬体数量。机制研究发现，LncRNA RMST在TNBC中低表达而miR-4295高表达，两者存在此消彼长的调控关系。荧光报告基因实验证实，LncRNA RMST通过"海绵吸附"miR-4295解除其对ITPR1 mRNA的降解作用。功能回复实验显示，同时过表达LncRNA RMST和ITPR1可协同增强自噬、促进凋亡，而添加miR-4295模拟物则逆转该效应。

讨论部分指出，该研究首次阐明LncRNA RMST通过ceRNA机制调控ITPR1表达的新途径：LncRNA RMST作为"分子诱饵"竞争性结合miR-4295，使ITPR1 mRNA摆脱microRNA的抑制，最终激活自噬相关信号通路。这一发现不仅解释了ITPR1在TNBC中抑癌作用的分子基础，更为重要的是，揭示了肿瘤细胞通过LncRNA-miRNA对话精细调控自噬的全新机制。

该研究的临床意义在于：为TNBC提供了潜在的治疗靶点组合(LncRNA RMST/miR-4295/ITPR1)；提出通过调控自噬克服化疗耐药的新策略；其发现的生物标志物可用于TNBC预后评估。未来研究需在动物模型中验证该轴的体内效果，并探索基于RNA干扰的靶向治疗可行性。这项成果为开发TNBC精准治疗方案提供了重要理论依据，展现出转化医学的广阔前景。