NAD增强疗法：靶向多通路干预神经退行性疾病的突破性策略

面对神经退行性疾病(NDDs)缺乏有效治疗手段的全球性挑战，Christian Dolle和Charalampos Tzoulis团队系统综述了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)增强疗法通过调控线粒体功能、能量代谢、蛋白稳态和神经炎症等多通路发挥神经保护作用的机制。研究汇总了NAD前体(NR/NMN)在帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)等疾病中的临床试验证据，指出该策略具有成为首个广谱NDDs修饰疗法的潜力，为突破当前治疗困境提供了新方向。

　　

神经退行性疾病已成为21世纪最严峻的公共卫生挑战之一。全球超过8000万人罹患阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)等神经退行性疾病(NDDs)，预计未来30年患者数量将翻倍。这类疾病导致进行性神经功能丧失、早期失能并显著缩短预期寿命，其社会经济负担已超过癌症和心血管疾病的总和。然而令人遗憾的是，目前尚无任何疾病修饰疗法(DMT)能有效延缓或阻止疾病进展。NDDs存在复杂的共性病理特征：错误折叠蛋白聚集形成的神经退行性蛋白病（如α-synuclein、tau、Aβ等）、线粒体呼吸链(MRC)复合物功能障碍（特别是复合物I）、氧化应激、DNA损伤以及神经炎症等。这些相互关联的病理过程共同构成了疾病发展的恶性循环。

挪威卑尔根大学医院神经科的Christian Dolle和Charalampos Tzoulis研究团队在《TRENDS IN Endocrinology & Metabolism》发表重要综述，系统阐述了NAD增强作为多靶点干预策略在NDDs治疗中的突破性进展。研究采用文献系统回顾与临床试验数据分析相结合的方法，重点考察了31P磁共振波谱(31P-MRS)检测脑NAD水平、诱导多能干细胞(iPSC)疾病模型、跨物种临床前研究（包括线虫、果蝇、斑马鱼和小鼠）以及正在进行的II/III期随机对照试验等关键技术手段。

研究结果部分，作者通过多个小标题系统呈现了重要发现：

"The challenge of neurodegenerative diseases"指出NDDs的共性病理特征：除蛋白病外，线粒体DNA(mtDNA)维持缺陷、活性氧(ROS)应激、小胶质细胞激活等神经炎症反应构成核心病理网络。这些过程均与NAD代谢密切相关，为NAD干预提供理论基础。

"Clinical NAD augmentation approaches"详细比较了不同NAD前体的特性：烟酰胺核糖苷(NR)和烟酰胺单核苷酸(NMN)通过补救途径提升NAD水平；烟酸(NA)则通过激活羟基羧酸受体2(HCAR2/NIACR1)发挥作用，但可能引起皮肤潮红。此外，抑制NAD消耗酶（如CD38、PARPs）或激活NAMPT等合成酶也是潜在策略。

"NAD supplementation as a disease-modifying strategy for NDDs"汇总临床证据：具有里程碑意义的NADPARK研究显示，1000mg/天NR可提升脑NAD+水平，改善PD患者脑代谢并降低脑脊液炎症因子。随后的NR-SAFE试验证实3000mg/天NR具有良好的安全性。目前NOPARK III期试验正在评估NR对400例早期PD患者的长期疗效。

"Parkinson's disease and related disorders"揭示NAD在PD中的多机制保护：在GBA突变iPSC神经元中，NR挽救线粒体缺陷；在α-synuclein线虫模型中激活线粒体未折叠蛋白反应；通过PARP1促进DNA修复。临床31P-MRS证实NR可穿透血脑屏障提升脑NAD+水平。

"Evidence in Alzheimer's disease"展示NAD对AD病理的改善：NMN恢复线虫模型的线粒体自噬缺陷；NR降低Aβ42水平和tau磷酸化，其机制涉及sirtuins激活和cGAS-STING通路抑制。但MCI患者的II期试验结果存在异质性，提示需要优化给药方案。

"Evidence in ALS and other NDDs"扩展了NAD的广谱潜力：在SOD1突变ALS模型中，NAD前体通过SIRT6改善运动神经元存活；在共济失调毛细血管扩张症(AT)患者中，NR显著改善共济失调症状和眼球运动功能。

"Safety and risks of high-dose NAD supplementation"评估安全性：3000mg/天NR在短期试验中耐受性良好，但可能轻微升高同型半胱氨酸。需警惕NAD代谢物2PY/4PY与心血管风险的潜在关联，长期安全性数据有待NOPARK扩展研究确认。

研究结论强调，NAD增强疗法代表了NDDs治疗范式的重大转变——从单一靶点转向多通路协同干预。这种策略通过同时改善能量代谢、增强蛋白清除、抑制神经炎症和促进DNA修复，有望打破NDDs的病理恶性循环。特别值得注意的是，NAD前体已展现出跨越AD、PD、ALS等多种NDDs的治疗潜力，这为开发首个广谱神经保护剂提供了可能。然而，作者也指出必须解决的关键问题：确定最佳脑靶向给药方案、阐明个体反应差异的分子基础、获取长期安全性数据。随着NOPARK等III期试验的推进，未来5年将迎来NAD疗法在神经退行领域的关键验证期。这项研究不仅为NDDs治疗开辟了新途径，也为理解衰老与神经退行之间的本质联系提供了重要视角。