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本文聚焦巨噬细胞来源外泌体在癌症中的作用。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）来源外泌体受多种因素影响，在癌症进展、转移及耐药中发挥促癌作用；而体外修饰的 M1 巨噬细胞来源外泌体（M1-exos）在多种癌症治疗中展现潜力，但仍面临挑战。
外泌体的生物发生
经典外泌体起源于内吞途径，围绕多囊泡体（MVBs）展开。MVBs 的形成包括早期内体和腔内囊泡（ILVs）的产生。早期内体由内吞途径来源的内吞小泡融合而成，ILVs 则通过早期内体膜向内出芽形成，这一过程涉及依赖内体分选转运复合体（ESCRT）和不依赖 ESCRT 的途径 。在 ILVs 生成过程中，蛋白质、RNA、DNA 等多种货物被分选进入 MVBs，RNA 结合蛋白（RBPs）等参与其中。成熟的 MVBs 可运输至溶酶体降解或与质膜融合释放 ILVs 形成外泌体，这一过程受 Rab7 等多种分子调控。
TAM 来源外泌体的异质性
外泌体具有高度异质性，其大小、内容物和功能差异显著。系统性内在因素如物种、性别、遗传等，以及外在因素如衰老、运动、疾病等，均会影响外泌体的特征。细胞来源和状态也至关重要，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）可因不同因素呈现不同状态，进而影响其分泌的外泌体。TAM 的异质性源于其起源细胞的多样性和可塑性，目前对其定义和分类仍在不断探索中，如经典的 M1/M2 极化范式存在局限性，近年来基于单细胞技术提出了新的分类模型 。癌症类型和肿瘤微环境（TME）中的缺氧、乳酸等因素，会导致 TAM 来源外泌体的异质性，使其在不同癌症中发挥不同功能。
TAM 来源外泌体对癌症进展和转移的影响
TAM 来源外泌体通过改变癌细胞基因表达，促进癌细胞的恶性表型，如促进增殖、迁移和侵袭等。例如，外泌体中的 miRNA、lncRNA 和 circRNA 等非编码 RNA（ncRNA）可调控癌细胞的关键基因 。TAM 来源外泌体还可重塑 TME 中的免疫细胞和组织，影响抗肿瘤免疫反应，促进血管生成和血管拟态形成，为肿瘤的生长和转移创造有利条件。
体外生成和修饰巨噬细胞来源外泌体：癌症治疗中的潜力和挑战
巨噬细胞来源外泌体具有高生物相容性、低细胞毒性和免疫原性等优势，能穿越血脑屏障，在肿瘤部位积聚并激活抗肿瘤免疫 。为提升外泌体在癌症治疗中的效果，研究人员采用了工程化外泌体、外泌体样纳米囊泡（ELNVs）和杂交外泌体等策略。这些修饰后的巨噬细胞来源外泌体在化疗、放疗、免疫治疗和光疗等多种癌症治疗中展现出增强疗效、降低副作用的潜力 。然而，巨噬细胞来源外泌体在临床应用中仍面临诸多挑战，如免疫原性、安全性和有效性的评估，以及大规模生产和标准化等技术问题。
TAM 来源外泌体降低癌症治疗效果
TAM 来源外泌体可导致癌细胞对化疗药物产生耐药性，如通过激活 PI3K/AKT 等信号通路，降低癌细胞对顺铂、多柔比星等药物的敏感性 。在放疗中，TAM 来源外泌体可降低癌细胞的放射敏感性，使癌细胞逃避放射诱导的细胞死亡。在靶向治疗和免疫治疗中，TAM 来源外泌体也会削弱治疗效果，导致肿瘤细胞逃避免疫监视和攻击。
结论和未来展望
巨噬细胞来源外泌体在癌症中具有复杂的作用，TAM 来源外泌体促进肿瘤进展和治疗耐药，而体外修饰的 M1-exos 则为癌症治疗带来希望 。未来需要更多的临床研究来验证其疗效和安全性，解决大规模生产的技术难题，探索更有效的修饰策略，以推动巨噬细胞来源外泌体在癌症治疗中的应用，改善癌症患者的临床预后。
