多模态成像揭示小鼠大脑奥秘：Ca2+成像与 fMRI 联合助力个性化医疗探索

为解决 BOLD-fMRI 在研究大脑连接性时存在的分辨率低、特异性差等问题，研究人员开展小鼠多模态神经成像研究。他们运用同时宽场荧光钙成像（WF-Ca2+）和 BOLD-fMRI 技术，发现小鼠可通过连接组识别，且多模态方法有重要价值。

　　在神经科学研究领域，理解大脑的奥秘一直是科学家们不懈追求的目标。近年来，随着个性化医疗理念的兴起，通过神经成像技术探索个体大脑差异，进而为各类神经系统疾病提供精准治疗方案，成为了研究热点。然而，目前广泛应用的血氧水平依赖（BOLD）功能磁共振成像（fMRI）技术，虽然在神经成像研究中占据主导地位，但却存在诸多局限性。其时空分辨率较低，难以精确捕捉大脑活动的细节变化；特异性欠佳，容易受到噪声和虚假信号的干扰，导致对大脑功能同步性的测量不够准确。这使得基于 BOLD-fMRI 的研究在深入探索大脑连接性的生物学基础时遇到了瓶颈，也限制了其在临床个性化医疗中的应用转化。

为了突破这些困境，来自耶鲁大学医学院等多个研究机构的科研人员展开了一项极具创新性的研究。他们旨在通过结合更先进的技术手段，深入探究小鼠大脑的个体差异，为神经科学研究和个性化医疗提供新的思路与方法。研究成果发表在《Communications Biology》杂志上。

在这项研究中，科研人员采用了两项关键技术：同时宽场荧光钙成像（WF-Ca²⁺）和 BOLD-fMRI。他们使用转基因小鼠，这些小鼠在不同细胞类型中表达 GCaMP，以此标记不同的细胞活动。通过对 45 只健康成年转基因小鼠进行实验，每只小鼠在低剂量异氟烷麻醉下接受三次成像，每次成像均同时采集 WF-Ca²⁺和 BOLD-fMRI 数据。

研究结果主要包含以下几个方面：

1. 平均连接组特征：研究发现，不同条件下的功能连接组存在明显差异。计算各条件下的 “总体平均” 连接组和每组的平均连接组后发现，所有条件都呈现出明显的双侧对称性，表明同型区域之间的连接性更强。同时，在不同细胞类型组之间，连接组特征也有所不同。例如，在 WF-Ca²⁺ slow 条件下，胶质细胞（GLIA）组的功能连接（FC）强度最高，而在不同中间神经元亚型中，小白蛋白（PV）阳性神经元和生长抑素（SOM）阳性神经元的 FC 模式也存在差异123。
2. 连接组相关性与识别率：通过计算连接组之间的相关性发现，在同一条件下，不同组的连接组相关性存在差异。例如，在 WF-Ca²⁺ Fast 条件下，GLIA 和血管活性肠肽（VIP）阳性神经元组的连接组相关性相对较低。在个体小鼠和组别的识别率方面，所有条件下的识别率均高于随机水平，且 WF-Ca²⁺成像数据的识别率高于 BOLD-fMRI，WF-Ca²⁺ Fast 的识别率又高于 WF-Ca²⁺ slow456。
3. 功能网络依赖性：人类 BOLD-fMRI 数据的连接组识别对先验功能网络有很强的依赖性，但在小鼠数据中，这种关系并不明显。研究人员调查了 12 个全脑先验规范网络，发现只有部分网络对小鼠或组别的识别率有影响。例如，全脑外侧皮质网络和体感网络在小鼠识别中表现较好，而皮质下和脑干网络表现较差78。
4. 跨模态分析：研究人员对跨模态连接组进行分析后发现，虽然在某些情况下，如 WF-Ca²⁺ slow 和皮质 BOLD-fMRI 之间，存在一定程度的一致性，但总体而言，跨模态识别率并不高。不过，通过进一步分析发现，某些组和网络在跨模态连接组相似性上表现出高于随机水平的趋势，如 SLC 和 PV 组在 WF-Ca²⁺ Fast 条件下，SOM 和 VIP 组在 WF-Ca²⁺ slow 条件下91314。
5. 边缘分析：对具有高一致性和差异功率的边缘进行研究发现，在同一条件下，这些边缘在不同会话配对中具有较好的可重复性。具有高一致性的边缘主要存在于脑模块内，而具有高差异功率的边缘则存在于脑模块内和模块之间。并且，具有高一致性的边缘在所有条件下都有共享，而具有高差异功率的边缘则并非如此101112。

研究结论和讨论部分指出，这项研究首次利用同时采集的多模态数据，在小鼠中应用基于连接组的识别框架。研究结果表明，小鼠可以通过基于连接组的识别框架被识别，这一发现肯定了细胞活动可能是正确识别的驱动因素。多模态方法能够揭示不同细胞来源的连接结构差异，为研究细胞类型特异性活动和网络测量提供了新的视角。然而，研究也存在一些局限性，如网络水平分析结果不一致，使用麻醉可能影响识别率，以及数据集的异质性可能干扰分析结果等。未来的研究需要进一步探索替代的网络定义和分区策略，确定麻醉对识别率的具体影响，并使用更复杂的动物模型进行研究。尽管如此，这项研究为神经科学研究和个性化医疗的发展奠定了重要基础，有望推动相关领域的进一步发展，使神经成像更接近成为个性化医疗的有效手段。