综述：模拟禁食饮食（FMD）对心血管危险因素的影响：随机对照试验的系统评价和荟萃分析

《Diabetology & Metabolic Syndrome》：Impact of Fasting Mimicking Diet (FMD) on cardiovascular risk factors: a systematic review and meta-analysis of randomized control trials

本文通过系统评价和荟萃分析，研究模拟禁食饮食（FMD）对心血管危险因素的影响。结果显示，FMD 能显著降低糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素样生长因子 1（IGF-1）、收缩压（SBP）和舒张压（DBP）水平，但对其他因素影响不确定，为心血管疾病防治提供新参考。

　　

引言

心血管疾病（CVD）是全球主要死因，占全球死亡人数的 32% 。高血压、高胆固醇、肥胖、胰岛素抵抗和慢性炎症等多种危险因素显著促进 CVD 发展。通过生活方式改变，尤其是饮食干预管理这些危险因素，对 CVD 的预防和治疗至关重要。近年来，模拟禁食饮食（FMD）作为一种新的饮食方式备受关注，它既能模拟传统禁食的生理益处，又允许有限的热量摄入，有望成为更易接受和可持续的饮食选择。

FMD 是一种结构化的低热量饮食，通常连续进行 5 天，每隔几个月重复一次。在禁食阶段，饮食设计提供适量热量和特定营养素，避免饥饿感，同时将热量摄入降低到诱导禁食状态的水平。FMD 常含有低蛋白、适量碳水化合物和较高比例的健康脂肪，以模拟禁食相关的生理反应，如酮症、细胞自噬和增强代谢应激抵抗，同时实现热量限制。禁食期结束后恢复正常饮食，实现周期性代谢重置，避免持续热量剥夺。

已有研究表明 FMD 对多种心血管危险因素有显著影响，如降低血压、降低血液低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和甘油三酯、增强胰岛素敏感性、促进体重减轻，还能减轻全身炎症、降低胰岛素样生长因子 1（IGF-1）水平、激活细胞自噬和减少氧化应激，对细胞维持和修复具有重要意义，可能延缓与年龄相关疾病的发生，改善心血管健康。此外，FMD 对激素调节和脂质代谢的影响有助于改善内皮功能和血管健康，进一步降低心血管事件风险。然而，由于现有研究结果不一致，无法得出明确结论。本综述旨在系统整合这些临床研究的结果，为相关人员提供有价值的参考。

方法

1. 检索策略：本荟萃分析遵循 PRISMA 指南，使用 PubMed、SCOPUS 和 ISI Web of Science 数据库进行全面文献检索。采用 PICOS 方法制定检索词，包括人类成年人（Population）、模拟禁食饮食（Intervention）、对照饮食（Comparator）、心血管危险因素结果（Outcome）和临床试验（setting/design）。检索 2024 年 7 月前发表的英文随机对照试验（RCTs），同时手动检索纳入文章和相关综述的参考文献列表。设置 PubMed 邮件提醒服务，以识别初始检索后的新文章。研究方案已在国际系统评价前瞻性注册平台（PROSPERO）注册（注册号：CRD42024569426）。
2. 研究选择：纳入标准包括：具有平行或交叉设计的对照试验；报告干预组和对照组基线和干预结束时人体测量、血糖状态血液标志物、血压、血脂、胰岛素样生长因子 1（IGF-1）和炎症标志物 C 反应蛋白（CRP）的测量值；有合适的对照组，且两组唯一差异为模拟禁食饮食；干预持续时间至少一个完整周期（一个月内连续 4 天）；研究对象为 18 岁以上成年人。不符合标准的研究予以排除。
3. 数据提取：两名研究者（M.M. 和 H.A.）独立审查符合条件的 RCTs，使用标准化电子表格提取相关数据，包括第一作者姓名、发表年份、研究国家、设计、每组受试者数量、干预特征（FMD 周期、持续时间）和参与者特征（年龄、性别、体重指数）。对于使用多个（双臂）对照组的研究，分别分析和审查每个对照组。
4. 质量评估：使用 Cochrane RCT 质量评估工具系统评估纳入研究的偏倚风险，该工具包括随机序列生成（选择偏倚）、分配序列隐藏（选择偏倚）、参与者和人员盲法（实施偏倚）、结果评估盲法（检测偏倚）、不完整结果数据（损耗偏倚）、选择性结果报告（报告偏倚）和其他潜在偏倚来源七个标准。每项研究的偏倚风险分为低、高或不清楚。
5. 定量数据合成和统计分析：记录 FMD 干预对体重、腰围、脂肪量、无脂肪量、体重指数（BMI）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、空腹血糖（FBS）、糖化血红蛋白（HbA₁c）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、IGF-1、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和 CRP 等心血管危险因素的影响。干预效果以心血管危险因素的加权平均差（WMD）和 95% 置信区间（CIs）表示。计算基于心血管危险因素基线值的净变化。若未报告变化的标准差（SDs），使用特定公式计算。当数据以中位数和四分位数间距（IQR）呈现时，按既定方法计算均值和标准差。使用 Plot digitizer 软件提取图形形式呈现的结果数据。

通过 Cochrane 检验（显著性水平 P<0.1）和 I²统计量评估研究间的异质性，I²≥50% 表示存在显著异质性。采用随机效应模型计算合并效应量。使用留一法进行敏感性分析，评估单个研究对总体效应量和异质性的影响。通过漏斗图、Begg 秩相关和 Egger 加权回归检验评估潜在发表偏倚，并使用 Duval 和 Tweedie 的 “修剪填充” 法和 “失效安全 N” 法校正偏倚。基于人群（糖尿病和非糖尿病）和 BMI（≥30 或 < 30 kg/m²）进行亚组分析，探究不同变量下荟萃分析结果的差异。使用 Comprehensive Meta-Analysis（CMA） V3 软件进行荟萃分析。

结果

1. 纳入研究的选择和特征：初步检索共识别出 583 篇文献，去除重复和无关文章后，剩余 28 篇进行全文审查。最终排除 17 篇，11 项 RCTs 符合标准纳入本系统评价和荟萃分析。这些研究中，9 项评估人体测量指标，9 项研究血糖指数，7 项检查血脂谱，6 项评估血压，6 项评估 CRP。11 项合格研究（12 个子研究，因 Van der Velden 等的研究有两个对照组）共涉及 761 名参与者。部分研究仅纳入女性参与者，FMD 周期从 1 到 12 不等，干预持续时间为 1 到 48 周。参与者年龄在 31.1 至 64.9 岁之间，BMI 在 25.7 至 33.9 kg/m²之间。10 项 RCTs 采用平行设计，1 项采用交叉设计。研究对象包括 2 型糖尿病患者、一般健康成年人、乳腺癌患者和超重肥胖个体。
2. 数据质量：Cochrane 偏倚风险评估显示，大多数研究在所有领域的偏倚风险较低，质量较高，但两项研究基于偏倚风险评估为中等质量。
3. 荟萃分析结果：随机效应模型分析的合并结果表明，FMD 后无脂肪量有轻微但不显著的增加（WMD=0.885 kg，95% CI：-0.059，1.830，p=0.066） 。FMD 对体重、腰围、脂肪量和 BMI 等其他人体测量指标无显著影响，但 BMI 和腰围的异质性较高，体重的异质性为中等，脂肪量和无脂肪量的异质性较低。FMD 显著降低 HbA₁c（WMD=-8.589 mmol/mol，95% CI：-12.389，-4.769，p<0.001）和 IGF-1（WMD=-19.211 ng/ml，95% CI：?32.986，-5.437，p=0.006）水平，对 FBS 和 HOMA-IR 无显著影响，且 FBS、HbA₁c、HOMA-IR 和 IGF-1 的异质性较高。

FMD 还显著降低 SBP（WMD=-4.148 mmHg，95% CI：?7.584，-0.711，p=0.018）和 DBP（WMD=-2.263 mmHg，95% CI：-4.162，-0.364，p=0.020），SBP 和 DBP 的异质性为中等但不显著。FMD 对甘油三酯、总胆固醇、LDL-C 和 HDL-C 的影响不显著，但这些指标的异质性较高。FMD 对 CRP 水平的影响也不显著，异质性较低。
4. 敏感性分析：留一法敏感性分析表明，多数情况下，排除单个研究对荟萃分析的总体结果和大多数心血管危险因素的异质性无显著影响。但 FMD 对无脂肪量影响的荟萃分析对 Sulaj 等和 Van den 等的研究敏感，排除这两项研究后，FMD 后无脂肪量显著增加。排除 Stefanie de Groot 等和 Wei 的研究，FMD 对 IGF-1 的影响不再显著。Tang 等的研究对 SBP 和 DBP 的荟萃分析结果影响较大，排除后 SBP 和 DBP 的降低不再显著。排除 Van den 等的研究，FMD 对 CRP 的影响变为显著降低。
5. 亚组分析：基于糖尿病组的亚组分析显示，FMD 后糖尿病患者的体重、腰围、BMI、SBP 和 DBP 显著降低。在非糖尿病个体中，仅体重有显著下降。基于 BMI 的亚组分析表明，BMI<30 kg/m²的参与者，FMD 后 BMI、SBP、CRP 和 FBS 显著降低，而 BMI≥30 kg/m²的亚组中，FMD 对任何危险因素的影响均不显著。
6. 发表偏倚：漏斗图显示 FMD 对部分心血管危险因素影响的荟萃分析存在视觉不对称性。Egger 回归检验表明，FMD 对体重、无脂肪量和脂肪量的影响存在显著发表偏倚，Begg 检验显示无脂肪量和总胆固醇存在发表偏倚，而对其他危险因素的影响未发现发表偏倚。

讨论

本系统评价和荟萃分析结果表明，FMD 周期可能显著降低 HbA₁c、IGF-1、SBP 和 DBP 等心血管危险因素，还可能使无脂肪量略有增加但不显著。

FMD 可能通过多种机制影响身体成分。它可减少胰岛素分泌、增加胰高血糖素，促进脂肪分解和糖异生，防止肌肉蛋白作为能量来源消耗。禁食或 FMD 期间，生长激素水平升高，有助于保存瘦体重、增强脂肪代谢，通过促进脂肪氧化和利用储存脂肪来保护肌肉蛋白。FMD 诱导的酮症使身体从以葡萄糖为主要燃料转变为依赖脂肪酸产生的酮体，为大脑和肌肉提供替代能源，有助于保存肌肉蛋白和维持无脂肪量。FMD 中的低蛋白成分触发适应性反应，优先保护肌肉蛋白，提高氨基酸循环效率，减少蛋白质分解。此外，FMD 能减轻全身炎症和氧化应激，保护肌肉组织，维持瘦体重。FMD 还激活细胞自噬，清除受损蛋白质和细胞器，维持细胞功能和完整性，有助于肌肉健康。

FMD 可降低 HbA₁c 和 IGF-1 水平。FMD 期间热量和碳水化合物摄入减少，可降低血糖水平，长期有助于减少血红蛋白糖化，调节 HbA₁c 水平。FMD 期间蛋白质摄入减少，尤其是蛋氨酸等刺激 IGF-1 产生的氨基酸摄入降低，可能是 IGF-1 水平下降的原因。IGF-1 水平降低与细胞增殖减少、自噬增加有关，有助于清除受损细胞，增强细胞健康。

FMD 能降低血压，对高血压患者有益。FMD 协议通常限制钠摄入，减少血容量，从而降低血压。FMD 还可改善内皮功能，促进一氧化氮（NO）生成，NO 作为血管舒张剂，使血管松弛扩张，降低血压。FMD 的抗炎作用有助于减轻血管炎症，增强内皮功能，促进 NO 生成，进而降低收缩压。此外，FMD 可能影响肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统（RAAS），调节血压和体液平衡，降低血管阻力，降低血压。

与其他饮食研究对比，生酮饮食对糖尿病患者脂质谱有积极影响，但对血糖控制和体重管理效果不显著。FMD 与 DASH 饮食类似，有降低血压的潜力，研究表明坚持 DASH 饮食可显著降低血压。

本研究的优势在于对主要心血管危险因素进行了荟萃分析和亚组分析，但也存在局限性。不同研究的干预组和对照组饮食存在差异，多数危险因素的荟萃分析存在中到高异质性，尽管进行了亚组和敏感性分析，但这些差异和异质性可能限制研究结果的可比性。

结论

本荟萃分析表明，模拟禁食饮食（FMD）可能显著降低成年人的 HbA₁c、IGF-1、SBP 和 DBP 水平，但对其他心血管危险因素的影响尚不确定。未来需要进一步研究 FMD 对心血管危险因素的潜在长期影响，以及在不同人群中的作用机制，为心血管疾病的预防和治疗提供更可靠的依据。