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美托洛尔（Metoprolol）代谢存在个体差异，现有代谢数据有局限性。研究人员对肾移植受者（KTRs）和潜在活体肾供者（PLKDs）开展研究。发现多种未报道代谢产物，且两组代谢物模式相似。这为优化美托洛尔治疗提供依据。
在医疗领域不断追求精准化的当下，个性化治疗成为了医学发展的重要方向。其中，药物治疗的精准化尤为关键，它能让患者在获得最佳治疗效果的同时，减少不良反应的发生。美托洛尔（Metoprolol）作为一种广泛使用的抗高血压药物，在心血管疾病治疗中发挥着重要作用。然而，它的疗效和安全性却存在着个体差异。这是因为美托洛尔主要通过细胞色素 P450-2D6（CYP2D6）酶进行代谢，而编码 CYP2D6 的基因具有高度多态性，不同个体的基因变异会导致药物转换率不同。例如，欧洲血统人群中，高达 15% 的个体是 CYP2D6 弱代谢者或超快代谢者，他们对美托洛尔的代谢速度与药物研发时设定的标准不同，这就可能引发各种问题，像弱代谢者可能因药物过量而增加心动过缓的风险，超快代谢者则可能需要更高剂量才能达到治疗效果。
此外，目前关于美托洛尔代谢的数据大多来源于早期临床试验，这些试验往往是对少量健康志愿者进行单剂量给药研究。这样的数据存在局限性，无法完全代表真实世界中不同人群、不同疾病状态下美托洛尔的代谢情况。为了解决这些问题，来自荷兰格罗宁根大学（University of Groningen）等机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Clinical Pharmacokinetics》上。
研究人员利用移植线食物和营养生物样本库及队列研究（NCT02811835）中的现有数据，对 18 名潜在活体肾供者（PLKDs）和 374 名肾移植受者（KTRs）进行了美托洛尔的真实世界药物代谢研究。他们采用的关键技术方法主要有：一是利用液相色谱 - 高分辨率质谱（liquid chromatography–high resolution mass spectrometry）的药物代谢组学技术，对 24 小时尿液样本进行分析；二是通过主成分分析（principal component analysis，PCA）来观察代谢物谱的变异性和模式。
研究结果
- 研究对象特征：在 283 名 PLKDs 中，18 人（6%）有美托洛尔暴露的分子证据；688 名 KTRs 中，374 人（54%）有美托洛尔暴露证据。KTRs 中美托洛尔使用者与非使用者相比，体重指数略高、估计肾小球滤过率略低，且更常使用钙调神经磷酸酶抑制剂、钙拮抗剂或他汀类药物23。
- 特征选择：PLKDs 子研究从 102,106 个特征中筛选出 12 个与美托洛尔使用显著相关的特征，KTRs 子研究从 70,131 个特征中筛选出 13 个。两个子研究有 11 个特征重叠4。
- 代谢物鉴定：研究人员确认了 7 种预期代谢物，如美托洛尔酸（metoprolol acid）和羟基美托洛尔（hydroxymetoprolol）。同时，未检测到去异丙基美托洛尔（deisopropylmetoprolol）和 “H 119/68” 代谢物，但发现了一些新的代谢物，包括去异丙基美托洛尔的进一步氧化形式 “H 104/83”、美托洛尔苯甲酸（metoprolol benzoic acid），以及 9 种之前未知的代谢物，如 N - 葡萄糖醛酸化美托洛尔、4 种羟基美托洛尔的葡萄糖醛酸化形式、美托洛尔酸的甲酰化和葡萄糖醛酸化形式等1。
- 代谢物谱模式和变异性：PCA 分析显示，KTRs 和 PLKDs 之间，以及 PLKDs 中捐赠和未捐赠肾脏的个体之间，代谢物谱没有明显差异。PC1 主要反映给药物质与其主要氧化产物的差异，PC2 反映单氧化与双氧化主要代谢物的差异，PC3 反映非结合与结合代谢物的差异。此外，CYP2D6 抑制剂使用者的 I 相代谢物比例似乎较低，美托洛尔 O - 葡萄糖醛酸化物的比例与肾功能相关，肾功能受损者葡萄糖醛酸化增加56。
研究结论与讨论
该研究发现了比以往报道更多的美托洛尔代谢产物，且 KTRs 和 PLKDs 的代谢物模式相似。代谢物模式的最大差异来自美托洛尔与其主要氧化产物的相对水平，其次是单氧化与双氧化代谢物、非结合与结合代谢物的差异。虽然研究存在一定局限性，如无法控制所有变异性、样本地理局限性等，但它为未来研究指明了方向。后续研究应纳入遗传和非遗传数据，以明确美托洛尔代谢的关键决定因素，评估代谢变异性对治疗效果和安全性的影响，以及确定是否需要进行药物遗传学监测。这对于优化美托洛尔治疗，实现更安全、有效的个性化用药具有重要意义。
