MUC1-C：HR+/HER2?乳腺癌耐药新靶点与抗体偶联药物的希望

在 HR+/HER2?乳腺癌治疗中，内分泌治疗（ET）和 CDK4/6 抑制剂耐药问题突出。研究人员聚焦 MUC1-C 开展研究，发现其在耐药细胞中起关键作用，且抗 MUC1-C 抗体偶联药物（ADC）有效，为这类乳腺癌治疗提供新方向。

　　在乳腺癌的治疗领域，HR⁺/HER2^?乳腺癌是一种常见类型，约占乳腺癌的 70%。一直以来，内分泌治疗（ET）和 CDK4/6 抑制剂是治疗 HR⁺/HER2^?乳腺癌的常用手段。内分泌治疗能够降低复发风险，改善转移性疾病患者的生存状况；CDK4/6 抑制剂与 ET 联合使用，也在一定程度上提高了临床疗效。然而，耐药问题却像一座难以翻越的大山，横亘在治疗的道路上。

随着时间的推移，几乎所有接受这些治疗的 HR⁺/HER2^?乳腺癌患者都会产生耐药性。其中，ESR1 基因突变是 ET 耐药的常见原因，而 CDK4/6 抑制剂耐药则与多种机制相关，如功能性 RB 缺失、CDK6 水平升高、细胞周期蛋白 E/CDK2 轴激活以及受体酪氨酸激酶（RTK）和 PI3K 信号通路的上调等。更为棘手的是，至今尚未找到一条共同的通路来解释对这两种治疗方式的多效性耐药，这极大地限制了后续的治疗策略，让医生们在面对这些耐药患者时常常束手无策。

为了攻克这一难题，来自哈佛大学医学院丹娜 - 法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School）等机构的研究人员展开了深入研究。他们将目光聚焦在 MUC1-C 蛋白上，希望能从它身上找到突破耐药困境的关键。经过一系列严谨的实验研究，研究人员发现 MUC1-C 是 HR⁺/HER2^?乳腺癌细胞对靶向 ER 和 CDK4/6 信号通路药物产生耐药的共同效应因子，并且抗 MUC1-C 抗体偶联药物（ADC）对耐药癌细胞有效。这一发现意义重大，为 HR⁺/HER2^?乳腺癌的治疗开辟了新的方向，为那些耐药患者带来了新的希望。该研究成果发表在《npj Breast Cancer》杂志上。

研究人员在这项研究中运用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，进行了细胞培养，包括培养多种乳腺癌细胞系，并对细胞进行基因编辑，构建带有特定突变的细胞模型；运用基因沉默技术，抑制相关基因的表达；采用免疫印迹分析，检测细胞内蛋白质的表达水平；利用 RNA 序列分析，探究基因表达的变化情况。在动物实验方面，构建了肿瘤异种移植模型，如将 ZR-75-1 细胞和患者来源的异种移植（PDX）模型肿瘤样本接种到小鼠体内，观察肿瘤的生长情况，以此评估药物的疗效。

MUC1 在 HR⁺/HER2^?乳腺癌中上调并调节 ER 驱动的基因转录组

研究人员通过分析 TCGA BRCA 数据集发现，MUC1 在 ER⁺与 ER^?、HER2⁺与 HER2^?的乳腺癌中表达存在差异，在 ER⁺/HER2^?乳腺癌中显著上调。进一步研究表明，MUC1-C 蛋白可在 HR⁺/HER2^?的 MCF-7 和 T47D 细胞的细胞膜、核质以及染色质中检测到。通过诱导沉默 MUC1-C，发现 ER 表达下调，同时 RNA-seq 结果显示，MUC1-C 沉默与雌激素早期和晚期反应相关基因特征，以及 E2F 靶基因和 G2M 检查点基因特征的下调有关，这表明 MUC1-C 在调节 ER 早期和晚期反应以及增殖相关信号通路中具有重要作用。

MUC1-C 调节 ER 共激活因子 SRC-3

研究人员通过核共免疫沉淀实验发现，MUC1-C 能与 ER 和 SRC-3 形成复合物。沉默 MUC1-C 会导致 SRC-3 表达下调，这种调节可能是通过影响 MAPKAPK2（MK2）介导的 SRC-3 磷酸化来实现的，因为沉默 MUC1-C 会抑制 MK2 的表达，且 MUC1-C 与 MK2 形成复合物。此外，抑制 MK2 也能下调 SRC-3 表达，沉默 SRC-3 会降低 ER 靶基因的表达，抑制细胞克隆形成能力，从而证实了 MUC1-C→MK2→SRC-3 通路在调节 ER 驱动功能和细胞存活中的作用。

MUC1-C 调节 CDK7→MED1 信号通路

实验表明，MUC1-C 与 ER 和 MED1 形成核复合物。靶向 MUC1-C 会下调 pMED1 (T1457) 和 MED1 水平，且不影响 MED1 转录本水平。由于 MED1 的稳定依赖于 CDK7 在 T1457 位点的磷酸化，靶向 MUC1-C 抑制了 CDK7 的激活。同时，研究发现 MUC1-C 与调节 MED1 相关基因特征有关，抑制 CDK7 能下调 pMED1 (T1457) 和 MED1 表达，沉默 MED1 会降低 ER 和 ER 靶基因表达，抑制细胞克隆形成，说明 MUC1-C 在 HR⁺/HER2^?乳腺癌细胞中调节 CDK7→MED1 通路。

ER 突变细胞对 MUC1-C 的 ER 信号通路依赖

对于携带 ER (Y537S) 和 ER (D538G) 突变的细胞，MUC1-C 在无 E2 刺激的情况下与 ER 突变体、SRC-3 和 MED1 形成复合物。靶向 MUC1-C 会降低这些蛋白的表达，抑制 ER 靶基因表达和细胞克隆形成能力，表明 ER (Y537S) 和 ER (D538G) 突变细胞对 MUC1-C 的 ER 信号通路存在依赖。

CDK4/6 抑制剂耐药的 HR⁺/HER2^?乳腺癌细胞对 MUC1-C 的依赖

研究发现，靶向 MUC1-C 会降低 pRB (S780) 和 E2F1 水平，抑制相关基因特征。在构建的阿贝西利（abemaciclib）耐药细胞系中，MUC1-C 表达上调。靶向 MUC1-C 会抑制耐药细胞中多种相关蛋白的表达，降低细胞存活率，说明 CDK4/6 抑制剂耐药的 HR⁺/HER2^?乳腺癌细胞对 MUC1-C 存在依赖。

用抗 MUC1-C ADC 靶向 HR⁺/HER2^?乳腺癌细胞对 MUC1-C 的依赖

针对耐药的 HR⁺/HER2^?乳腺癌患者治疗选择有限的问题，研究人员制备了抗 MUC1-C ADC。研究发现，耐药乳腺癌细胞对该 ADC 敏感，能抑制细胞自我更新能力和肿瘤形成能力，且在动物模型中有效抑制肿瘤生长，同时未显示出明显毒性。此外，研究还发现 MUC1-C 在治疗耐药的 HR⁺/HER2^?肿瘤中广泛表达。

在研究结论和讨论部分，该研究明确了 MUC1-C 是 HR⁺/HER2^?乳腺癌治疗耐药细胞的共同依赖因子。MUC1-C 通过调节 SRC-3 和 MED1 等共激活因子，影响 ER 靶基因的表达，在耐药细胞的存活中发挥关键作用。抗 MUC1-C ADC 对耐药的 HR⁺/HER2^?乳腺癌细胞和肿瘤具有显著疗效，这为临床治疗这类耐药乳腺癌提供了一种极具潜力的新策略。不过，MUC1-C 在 HR⁺/HER2^?乳腺癌中的表达存在异质性，后续还需进一步研究抗 MUC1-C ADC 治疗的潜在旁观者效应，以更好地评估其临床应用价值。