帕金森病的新发现：维生素 B6依赖的犬尿氨酸通路功能障碍是关键特征

帕金森病（PD）症状多样且进展难以预测，缺乏有效预测生物标志物。研究人员开展 “帕金森病与犬尿氨酸通路（KP）关系” 研究，发现 PD 患者 KP 代谢异常，与炎症、维生素 B6缺乏有关，还能区分临床亚组，为 PD 诊疗提供新方向。

　　帕金森病，这个名字大家或许不陌生，它是一种常见的神经退行性疾病，正悄悄地影响着无数人的生活。得了帕金森病，患者会出现手抖、行动迟缓等运动症状，还可能伴有睡眠障碍、认知下降等非运动症状，严重降低生活质量。而且，帕金森病的症状表现五花八门，每个患者的病情发展速度也不一样，就像一把难以捉摸的 “神秘钥匙”，让医生们很难提前准确判断疾病的进程。这可给帕金森病的治疗带来了大麻烦，要是能找到一把 “万能钥匙”，也就是有效的生物标志物，提前预测疾病发展，那该多好呀！

在探索帕金森病奥秘的道路上，研究人员发现，炎症和代谢异常似乎和帕金森病的发生、发展有着千丝万缕的联系。尤其是犬尿氨酸通路（KP），它就像一个 “交通枢纽”，在人体代谢中起着重要作用。正常情况下，色氨酸（TRP）会通过 KP 转化为犬尿氨酸（KYN），接着在 B 族维生素的 “帮助” 下，变成具有不同功能的化合物，比如能保护神经的犬尿喹啉酸（KA）和会兴奋神经的喹啉酸（QA）。但在炎症状态下，这个 “交通枢纽” 就会变得混乱，KP 代谢异常，一些对神经有害的物质就会堆积起来。之前的研究已经发现帕金森病患者存在 KP 代谢异常，但具体情况还不清楚，也不知道能不能根据 KP 代谢的特点，把帕金森病患者分成不同的亚组，从而找到更有针对性的治疗方法。

为了揭开这些谜团，来自美国斯坦福大学（Stanford University）等 8 个研究中心的科研人员展开了一场大规模的研究。他们就像一群勇敢的探险家，深入到帕金森病的 “神秘世界” 中寻找答案。研究人员精心招募了 335 名参与者，其中 158 名是健康的老年人作为对照组，177 名是帕金森病患者。他们从参与者身上采集血液和脑脊液样本，就像采集珍贵的 “宝藏” 一样，对其中的 KP 代谢物和 B 族维生素进行了详细分析。

经过一番艰苦的探索，研究人员有了许多重要发现，这些成果发表在了《npj Parkinson's Disease》杂志上。研究人员用到了几个关键技术方法：一是采用液相色谱 - 串联质谱（LC-MS/MS）技术，精确测量血液和脑脊液中 KP 代谢物和相关维生素的含量；二是运用 t - 分布随机邻域嵌入（tSNE）算法对代谢物数据进行分析，从而发现潜在的模式，确定帕金森病的临床亚组 。样本则来自多个队列，如斯坦福运动障碍诊所（Stanford MDC）、斯坦福阿尔茨海默病研究中心（Stanford ADRC）等。

下面来看看具体的研究结果：

1. KP 在帕金森病中的激活情况：通过 LC-MS/MS 分析发现，帕金森病患者血浆中色氨酸（TRP）和犬尿氨酸（KYN）浓度比健康人低，而脑脊液中这两种物质浓度没有差异。不过，帕金森病患者血浆和脑脊液中的 3 - 羟基犬尿氨酸（3 - HK）和喹啉酸 / 犬尿喹啉酸（QA/KA）比值都比健康人高，这说明在帕金森病患者体内，KP 代谢朝着产生更多神经兴奋性物质的方向发展。而且，血浆中的 3 - HK 还能通过血脑屏障进入脑脊液，和脑脊液中的 3 - HK 以及喹啉酸（QA）都有正相关关系，这表明 3 - HK 可能是外周和中枢神经系统之间交流的 “桥梁”，让外周的变化影响到中枢神经系统。
2. 低维生素 B₆状态与帕金森病的关联：研究发现，帕金森病患者血浆和脑脊液中的维生素 B₆（PLP）等相关 B 族维生素水平都比健康人低，同时，血浆中的炎症指标新蝶呤水平比健康人高，而且新蝶呤和维生素 B₆的分解代谢指标 PAr 指数还有正相关关系。这就说明，在帕金森病患者中，低维生素 B₆状态和炎症之间存在紧密联系，维生素 B₆缺乏可能是连接外周炎症和 KP 代谢异常的关键环节。
3. 脑脊液喹啉酸与帕金森病症状的关系：研究人员分析了脑脊液喹啉酸（QA）和帕金森病症状之间的关系，发现脑脊液 QA 和帕金森病运动症状评分（MDS - UPDRS）的多个部分都有正相关关系，比如日常生活运动体验部分（Part II）、运动严重程度部分（Part III OFF）以及左旋多巴替代治疗运动并发症部分（Part IV） 。同时，脑脊液 QA 还和脑脊液总 tau 蛋白水平、中枢神经系统小胶质细胞激活标志物脑脊液可溶性触发受体表达于髓细胞 2（sTREM2）呈正相关，但和脑脊液磷酸化 tau 蛋白 181（p - tau181）以及脑脊液淀粉样蛋白 β₄₂/ 淀粉样蛋白 β₄₀（Aβ₄₂/Aβ₄₀）比值没有明显关联。这表明脑脊液 QA 和帕金森病的运动症状严重程度、神经退行性变以及小胶质细胞激活都有关系。
4. KP 代谢物预测帕金森病的能力：研究人员用机器学习的方法，发现血浆和脑脊液中的 KP 代谢物以及相关 B 族维生素水平能够很好地区分帕金森病患者和健康人。血浆代谢物在预测帕金森病方面表现得尤为出色，这说明 KP 代谢物有可能成为诊断帕金森病的可靠生物标志物。
5. 帕金森病临床亚组的特征：研究人员用 tSNE 聚类分析方法，根据代谢物数据把帕金森病患者分成了三个亚组，分别是肌张力障碍亚组（Dystonia Subgroup）、僵直亚组（Rigid Subgroup）和维生素 B1 亚组（Vitamin B1 Subgroup）。这三个亚组的 KP 代谢特征各不相同，比如肌张力障碍亚组血浆 3 - HK、脑脊液 HKr、脑脊液 3 - HK/KA 和脑脊液 QA/KA 比值都比较高；僵直亚组血浆 KYN 水平比较低；维生素 B1 亚组血浆硫胺素和硫胺素单磷酸（TMP）水平比较高。而且，不同亚组的临床症状也不一样，肌张力障碍亚组有更严重的肌张力障碍，在日常生活和社交中受到的影响更大，还更容易出现焦虑、抑郁、失眠等症状；僵直亚组上肢僵硬和身体运动迟缓更明显，左旋多巴等效日剂量（LEDD）也更低；维生素 B1 亚组右侧姿势性震颤更突出。

综合这些研究结果，研究人员得出结论：帕金森病患者存在 KP 代谢异常，这种异常和外周及中枢神经系统炎症、低维生素 B₆状态密切相关。而且，通过分析 KP 代谢物，还能区分帕金森病的临床亚组，不同亚组有着不同的临床特征和 KP 代谢模式。这一研究成果意义重大，它为我们理解帕金森病的发病机制提供了新的视角，就像打开了一扇通往帕金森病神秘世界的新大门。以前我们对帕金森病的认识就像隔着一层雾，现在通过这个研究，我们能更清楚地看到疾病背后的一些秘密。同时，也为开发新的生物标志物和个性化治疗策略提供了重要依据，也许在不久的将来，医生们就能根据这些研究成果，为帕金森病患者提供更精准、更有效的治疗，让患者们能更好地和这个疾病作斗争，提高生活质量。这一研究就像在黑暗中为帕金森病的研究点亮了一盏明灯，指引着科研人员和医生们朝着攻克帕金森病的目标继续前进。