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抗生素耐药性问题日益严峻，为探索噬菌体治疗新策略，研究人员针对 Straboviridae 噬菌体 Gp38 黏附素展开研究。他们发现 Gp38 多样性影响噬菌体宿主范围，且能识别特定受体。这一成果有助于预测噬菌体宿主范围，推动噬菌体治疗发展。
在当今医疗领域，抗生素耐药性问题如同一颗定时炸弹，严重威胁着全球人类的健康。曾经那些在抗生素面前 “不堪一击” 的细菌，如今因耐药性的产生，使得原本简单的感染变得棘手，甚至可能危及生命。据世界卫生组织（WHO）报告，抗生素耐药性已成为全球公共卫生的重大挑战，许多常见感染因缺乏有效的抗生素治疗而难以治愈。在这样的背景下，寻找抗生素的替代疗法迫在眉睫。噬菌体，这种能够特异性感染并杀死细菌的病毒，逐渐进入了科学家们的视野。噬菌体疗法在东欧已有数十年的应用历史，其中 Straboviridae 噬菌体家族，因其严格的裂解生命周期和广泛的宿主范围，在噬菌体治疗中展现出巨大的潜力。然而，要想充分发挥噬菌体疗法的优势，精准选择合适的噬菌体至关重要，而这依赖于对噬菌体识别宿主机制的深入理解。
为了攻克这一难题，来自丹麦哥本哈根大学（University of Copenhagen）等机构的研究人员展开了深入研究。他们将目光聚焦于 Straboviridae 噬菌体的 Gp38 黏附素（adhesin），致力于揭示其识别宿主受体的分子机制。研究发现，Gp38 黏附素的多样性在噬菌体识别宿主受体过程中起着关键作用，不同的 Gp38 变体能够识别不同的外膜蛋白受体，如 Tsx、OmpF 和 OmpA 等。而且，针对 OmpA 受体，Gp38 黏附素还存在两种不同的类型，它们与 OmpA 的结合方式和宿主范围各不相同。这一研究成果对于精准预测噬菌体的宿主范围，从而优化噬菌体疗法具有重要意义，相关研究发表在《npj Viruses》杂志上。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，通过 PCR 技术特异性分离 Tevenvirinae 噬菌体，并对其进行培养和 DNA 提取；其次，利用 Illumina 测序技术对噬菌体 DNA 进行测序和基因组分析；再者，借助 AlphaFold2 - multimer 模型预测 Gp38 与 OmpA 的相互作用，并结合分子动力学模拟分析它们之间的非共价相互作用；最后，构建系统发育树，对 Gp38 黏附素进行系统发育分析，以探究其与受体识别的关系。
下面详细介绍研究结果：
- Straboviridae 噬菌体的收集与鉴定：研究人员从猪粪便滤液中筛选出 15 种独特且多样的 Straboviridae 噬菌体，通过 PCR 和全基因组 BLAST 分析确定其分类地位，其中多数噬菌体编码 Gp38 黏附素，为后续研究奠定了基础。
- Gp38 黏附素识别不同的外膜受体：通过氨基酸序列比对和结构预测，研究人员确定了 Gp38 黏附素的模块化结构，其中高变区（HVS）负责宿主结合。利用受体缺失突变体和宿主范围分析发现，不同的 Gp38 变体能够识别不同的外膜蛋白受体，且相似的 Gp38 黏附素识别相同的受体，同时不同 Gp38 变体的噬菌体宿主范围存在差异。
- Gp38 黏附素变体识别不同的 OmpA 外环组合：对 OmpA 多样性的研究发现，其细胞外环存在多种变异。通过构建表达不同 OmpA 变体的菌株，研究人员发现不同的 Gp38 变体与 OmpA 外环的结合能力不同，进而影响噬菌体的宿主范围。例如，FL08 和 AV119 的 Gp38 能结合多种 OmpA 外环变体，宿主范围较广；而 FL12、FL18 和 FL20 的 Gp38 仅能结合特定的外环变体，宿主范围较窄。
- AlphaFold 对 Gp38 - OmpA 相互作用的可靠预测：利用 AlphaFold2 - multimer 模型预测 Gp38 - OmpA 的结合，通过分析结合模型的方向性，发现该模型能够准确预测两者的结合，整体准确率达到 85%，为研究 Gp38 - OmpA 相互作用提供了有力的工具。
- Gp38 - OmpA 氨基酸相互作用的预测：通过分子动力学模拟，研究人员确定了 Gp38 与 OmpA 结合过程中涉及的关键氨基酸残基。不同类型的 Gp38 与 OmpA 结合的氨基酸残基和环组合存在差异，这进一步解释了不同 Gp38 变体噬菌体宿主范围不同的原因。
- Gp38 变体分析可预测受体蛋白：通过构建 Gp38 蛋白的系统发育树，研究人员发现密切相关的 Gp38 蛋白识别相同的细菌受体，且多数 Gp38 黏附素预测识别 Tsx，其次是 OmpA 和 OmpF。同时，识别 OmpA 的两类 Gp38 黏附素在系统发育树上距离较远，这有助于预测 OmpA 依赖性噬菌体的宿主范围。
研究结论和讨论部分指出，本研究深入揭示了 Straboviridae 噬菌体 Gp38 黏附素识别宿主受体的分子机制。此前有研究推测，编码 Gp38 的噬菌体可能通过微小的氨基酸变化在识别 OmpA 和 Tsx 之间切换，而本研究进一步证实，即使识别相同的受体 OmpA，Gp38 的 HVS 变异也会影响噬菌体的宿主范围。此外，研究还发现识别 OmpA 的两类 Gp38 黏附素在进化上存在差异，这可能解释了它们宿主范围不同的原因。在研究方法上，利用 AlphaFold2 模型分析 Gp38 - OmpA 相互作用的方向性，为预测其他噬菌体受体结合蛋白（RBP）与受体的相互作用提供了新的思路。考虑到常见噬菌体受体在不同细菌种群中的多样性，本研究成果可能不仅适用于大肠杆菌（E. coli），对于其他病原菌也具有重要的参考价值。总体而言，本研究为噬菌体疗法中噬菌体的精准选择提供了理论依据，有望推动噬菌体治疗在抗生素耐药菌感染治疗中的广泛应用，为解决全球抗生素耐药性问题带来新的希望。
