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衰老与转录失衡密切相关，不同器官在衰老过程中转录调控差异显著。南通大学等研究人员分析果蝇肠道转录组，发现蛋白编码基因和 lncRNAs 差异表达明显，还鉴定出与寿命和肠道完整性相关基因。这为预防肠道衰老及相关疾病提供潜在靶点。
在生命的长河中，衰老一直是科学界努力探索的神秘领域。随着年龄的增长，人体各器官的功能逐渐衰退，疾病也更容易找上门来。肠道，作为人体重要的消化和免疫器官，在衰老过程中起着关键作用。然而，目前人们对肠道衰老的内在机制还知之甚少。一方面，虽然动物模型为衰老研究提供了重要线索，但不同组织在衰老过程中的基因表达变化仍存在诸多未解之谜；另一方面，转录组学等技术虽取得了进展，但针对肠道衰老的转录组特征研究还不够深入。为了填补这些知识空白，来自南通大学和大连医科大学的研究人员开展了一项关于果蝇肠道衰老的研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员为了深入探究果蝇肠道衰老过程中的转录组变化以及相关基因对寿命的影响，运用了多种关键技术方法。在样本处理上，收集不同日龄（3 天、15 天、30 天、40 天和 50 天）的雌性果蝇肠道进行解剖。随后进行 RNA 测序（RNA-seq），在测序前，对提取的 RNA 进行质量控制，去除低质量数据。之后，通过比对果蝇参考基因组进行基因注释和表达量计算。同时，利用基因敲低技术，通过 esg - Gal80ts系统特异性地降低成年果蝇肠道干细胞（ISC）和肠母细胞（EB）中特定基因的表达，以研究这些基因对果蝇寿命和肠道完整性的影响 。
下面来看看具体的研究结果：
- 衰老过程中果蝇肠道基因表达谱清晰：研究人员对不同日龄雌性果蝇肠道进行 RNA - seq 分析，通过主成分分析（PCA）和层次聚类发现，样本主要依据果蝇年龄聚类。3 天和 15 天的样本聚在一起，30 天、40 天和 50 天的样本则与前两者距离较远，且 40 天和 50 天的样本聚在一起，这表明衰老对基因表达有显著影响，不同年龄阶段的果蝇肠道具有特定的转录组特征。
- 衰老过程中转录组特征明显且调控有序：分析不同衰老时间点样本中蛋白质编码基因的差异表达，发现老年果蝇与年轻果蝇相比，差异表达基因（DEGs）数量显著增加，其中 50 天与 3 天的样本之间差异最明显。通过 Upset 分析还发现，不同比较组之间的差异表达基因大多是共享的，这进一步证明衰老过程具有明显且调控有序的转录组特征。
- 果蝇肠道衰老过程中基因表达动态变化：将所有比较组中的差异表达基因汇总分析，根据表达趋势可分为 8 个组。这些基因的表达趋势与特定的生物学过程和信号通路密切相关。例如，早期（3 - 15 天）碳水化合物代谢途径活跃，支持果蝇羽化后的成熟；中期（15 - 30 天）转录重点转向基因组稳定性和结构巩固；晚期（30 - 50 天）则以代谢衰退和炎症升级为主 。
- 果蝇肠道衰老相关的免疫信号改变：肠道是免疫反应的重要器官，研究发现衰老过程中免疫反应显著上调。其中，Imd 和 Toll 信号通路是衰老过程中显著富集的两条信号通路。Imd 通路中参与激活的多个基因表达增加，包括编码 IKK 复合物支架蛋白的 key、FADD/Dredd 依赖的 Relish 加工的适配蛋白 fadd 等；Toll 通路中检测微生物的传感介质、激活所需的蛋白酶等相关基因表达也增加 。
- 衰老过程中果蝇肠道分子标记物差异表达：果蝇肠道由多种细胞组成，衰老时肠道上皮发育异常，表现为 ISC 过度增殖和异常分化。研究发现，衰老过程中肠细胞（EC）标记物差异表达最显著，其次是肠内分泌细胞（EE）标记物和激素，以及 ISC 和 EB 标记物。这些分子标记物的表达变化有助于理解衰老过程中 ISC 的异常变化 。
- 多个差异表达基因对维持寿命和肠道完整性至关重要：通过基因敲低实验，研究人员发现敲低 19 个基因中的 13 个会缩短果蝇寿命，部分基因如 aurB、CNMa 等在雌雄果蝇中均有此效果，而有些基因对雌雄果蝇的影响存在差异。此外，敲低 CNMa、fit 等基因会破坏肠道完整性。这表明这些差异表达基因在维持果蝇寿命和肠道完整性方面具有重要作用 。
- 衰老过程中 lncRNAs 表达特征与蛋白编码基因相似：研究还对长链非编码 RNA（lncRNAs）进行分析，发现其表达趋势和聚类模式与蛋白编码基因相似。通过分析鉴定出多个差异表达的 lncRNAs，部分已被证明在果蝇中具有功能，如参与剂量补偿的 roX1 和 roX2 等 。
研究人员通过对果蝇肠道衰老的转录组分析，涵盖了蛋白编码基因和 lncRNAs，跨越多个衰老时间点，深入研究了衰老相关基因在寿命和肠道完整性维持中的功能。研究发现，衰老过程中蛋白编码基因和 lncRNAs 差异表达显著，且与特定的生物学过程和信号通路相关。免疫反应相关基因在衰老过程中表达增加，尤其是 Imd 和 Toll 信号通路。同时，肠道细胞分子标记物表达变化明显，还鉴定出多个对维持寿命和肠道完整性至关重要的新基因。这项研究为理解肠道衰老的内在机制提供了重要依据，为预防肠道衰老及相关疾病提供了潜在的干预靶点，在衰老相关疾病研究领域具有重要的理论和实践意义，有助于推动生命科学和健康医学的进一步发展。
