咖啡因通过调控SLC16A6基因改善肥胖型多囊卵巢综合征的机制研究：生物信息学分析与实验验证

针对肥胖加剧多囊卵巢综合征(PCOS)患者代谢紊乱的临床难题，海军军医大学长海医院团队通过生物信息学筛选关键靶点SLC16A6，结合网络药理学预测咖啡因的治疗潜力。研究发现咖啡因能显著改善肥胖PCOS大鼠的胰岛素抵抗(HOMA-IR)和卵巢功能，其机制与上调SLC16A6表达相关。该研究为肥胖PCOS的精准治疗提供了新靶点和膳食干预策略。

　　

多囊卵巢综合征(PCOS)作为育龄女性最常见的内分泌代谢紊乱疾病，全球发病率高达5-18%，其典型特征包括月经异常、不孕、高雄激素血症和胰岛素抵抗(IR)。更令人担忧的是，约50%的PCOS患者伴随肥胖，而体重增加会进一步加剧代谢异常和生殖功能障碍。尽管减重被列为PCOS的一线治疗方案，但长期饮食控制依从性差促使研究者寻找更有效的干预手段。咖啡因作为日常饮品的主要活性成分，既往研究显示其既能改善代谢综合征又可能影响生殖功能，这种双重作用在PCOS领域尚未明确。

海军军医大学长海医院中医妇科团队联合妇产科、军事体育教研室开展了一项创新研究。通过整合生物信息学、网络药理学和动物实验，首次揭示咖啡因通过调控单羧酸转运蛋白SLC16A6改善肥胖PCOS的作用机制。研究团队从GEO数据库筛选出肥胖PCOS患者脂肪组织和颗粒细胞中共同差异表达基因SLC16A6，其表达水平与胰岛素样生长因子通路和卵巢类固醇生成显著相关。反向网络药理学预测显示，咖啡酸等咖啡成分可能靶向调控SLC16A6。动物实验证实，每日10 mg/kg咖啡因干预能显著恢复PCOS大鼠的动情周期（正常率从25%提升至83%），降低空腹胰岛素(FINS)和HOMA-IR指数，同时逆转卵巢组织中SLC16A6的低表达状态。

关键技术方法包括：1) 从GSE10946和GSE193812数据集筛选差异表达基因(DEGs)；2) 通过HERB数据库反向网络药理学分析咖啡成分靶点；3) 采用letrozole联合高脂饲料构建肥胖PCOS大鼠模型；4) ELISA检测血清性激素和代谢指标；5) RT-PCR定量卵巢组织SLC16A6 mRNA表达。

主要研究结果：

1. 生物信息学分析：在肥胖PCOS患者的脂肪组织（472个DEGs）和颗粒细胞（61个DEGs）中，SLC16A6是唯一共同下调基因（AUC=0.866）。其低表达组富集于胰岛素受体结合和类固醇代谢通路。
2. 网络药理学：73个咖啡-PCOS交叉靶点中，INS（胰岛素）、TP53和TNF为核心节点。分子对接显示咖啡因与SLC16A6的THR-305等位点具有高亲和力（碳氢键和π-π堆积作用）。
3. 动物验证：咖啡因组较模型组显著改善内分泌指标（睾酮从11.74±1.2降至8.69±1.49 nmol/L，LH/FSH比值降低），病理显示囊状卵泡减少而黄体增多。

讨论指出，SLC16A6作为单羧酸转运蛋白家族成员，其表达缺失可能通过干扰乳酸/丙酮酸代谢加剧胰岛素抵抗。咖啡因通过恢复SLC16A6表达，同时调控INS和TNF等核心靶点，形成"代谢-生殖"双重改善作用。该研究不仅为肥胖PCOS提供了新的治疗靶点，也为咖啡因的临床转化应用提供了剂量参考（10 mg/kg相当于人类每日200-300 mg摄入量），避免因过量摄入导致CYP19抑制引发的雄激素升高风险。论文发表于《Scientific Reports》，为代谢-生殖轴调控机制研究开辟了新视角。