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Fuchs 内皮角膜营养不良（FECD）是全球角膜失明的主要原因之一，角膜移植治疗存在诸多局限。研究人员利用 L1000FWD、L1000CDS2 和 SigCom LINCS 平台进行计算药物筛选。结果发现 LDN193189 和 cercosporin 有治疗潜力，为 FECD 治疗研究提供新方向。
在眼科疾病的世界里，Fuchs 内皮角膜营养不良（FECD）就像一个难缠的 “小怪兽”，它是导致全球角膜失明的主要原因之一。得了这种病，患者的角膜内皮会出问题，角膜上会出现一些小凸起，也就是 “滴状赘疣（guttae）” ，细胞外基质（ECM）也会在角膜内皮下面沉积，而且内皮细胞会不断减少。这就好比给眼睛的窗户 —— 角膜，蒙上了一层雾，光线透不过来，视力就越来越差。
目前，治疗 FECD 的主要方法是角膜移植。但这个方法就像玩游戏时遇到了难关：首先，捐赠的角膜太少了，不是每个患者都能及时等到合适的角膜；其次，就算移植成功了，身体还可能会 “排斥” 这个新角膜，导致移植失败。所以，眼科医生和科研人员们都在努力寻找新的治疗方法。
在这样的背景下，来自日本同志社大学生命与医学科学学院生物医学工程系以及德国埃尔朗根 - 纽伦堡大学眼科的研究人员，踏上了探索 FECD 新疗法的征程。他们开展了一项关于计算药物筛选用于 Fuchs 内皮角膜营养不良治疗可行性的研究。最终发现，通过特定的计算药物筛选平台，可以找到一些有潜力的化合物，比如 LDN193189 和 cercosporin，它们或许能成为治疗 FECD 的 “秘密武器”。这一研究成果发表在《Scientific Reports》上，为眼科疾病的治疗带来了新的希望，就像在黑暗中为患者点亮了一盏明灯。
研究人员在开展这项研究时，主要用到了以下几个关键技术方法：
- RNA-Seq 分析：分析非 FECD 和 FECD 患者角膜内皮细胞的 RNA-Seq 数据集，筛选出差异表达基因（DEGs），这些基因就像是疾病的 “小标记”，能帮助研究人员找到疾病的关键所在。
- 计算药物筛选平台：使用 L1000FWD、L1000CDS2 和 SigCom LINCS 三个平台，在众多化合物中筛选出可能对 FECD 有效的药物，就像在大海里捞针，精准找到 “宝藏药物”。
- 细胞实验：利用来自 FECD 患者的永生化角膜内皮细胞系（iFECD）进行实验，观察药物对细胞的影响，验证药物的治疗潜力。
下面来看看具体的研究结果：
- 计算药物筛选：
- 使用 L1000FWD 平台对 16849 种化合物进行分析，发现了 10655 种潜在的治疗候选药物，从中选出了 200 种 “逆转化合物” 进行后续研究。这些化合物能让那些在 FECD 患者中异常表达的基因，尽量恢复到正常水平。
- L1000CDS2 平台分析后，找到了 35 种潜在治疗化合物，像 F1566 - 0341 和 BRD - K92317137 等，它们能有效逆转与 FECD 相关的基因表达模式。
- SigCom LINCS 平台则筛选出 76 种独特的 “逆转化合物”，这些化合物都有潜力让 FECD 相关的基因表达变得正常。
- 综合三个平台的结果，发现有 5 种化合物在三个平台中都出现了，分别是 cercosporin、LDN193189、menadione、BRD - K68313733 和 BRD - A40431293 。
- 细胞保护作用评估：研究人员用 TGF-β2刺激 iFECD 细胞，模拟 FECD 的病理状态，然后加入筛选出的化合物进行观察。发现 LDN193189 和 cercosporin 能减少 TGF-β2诱导的细胞死亡，而 menadione 不仅不能保护细胞，还会加重细胞死亡，所以 LDN193189 和 cercosporin 进入了下一轮研究。
- 对 ECM 产生的影响：
- LDN193189 处理 iFECD 细胞后，定量 PCR 分析显示，它能显著抑制 TGF-β2诱导的 ECM 相关基因（FN1、LTBP2、MATN3 和 BGN）的上调。免疫荧光和蛋白质免疫印迹分析也证实，它能有效抑制 TGF-β2诱导的纤连蛋白（fibronectin）表达增加，还能减少蛋白质聚集，减轻内质网（ER）应激。
- cercosporin 同样能显著抑制 TGF-β2诱导的 FN1 和 LTBP2 基因表达上调，也能使 TGF-β2诱导增加的纤连蛋白表达恢复正常，还能防止蛋白质聚集。
在研究结论和讨论部分，研究人员认为，通过这三个计算药物筛选平台，找到了 LDN193189 和 cercosporin 这两种有潜力的治疗 FECD 的化合物。它们能调节与 FECD 相关的异常基因表达，抑制 ECM 过度产生，减少蛋白质聚集，对细胞起到保护作用。不过，目前还不清楚这两种化合物具体是怎么影响细胞死亡机制的，还需要进一步用动物模型进行临床前研究。而且，这次研究只针对了携带特定基因（TCF4 三核苷酸重复序列扩张 > 50 次）的 FECD 患者，对其他患者是否有效还不确定。
但不管怎么说，这项研究意义重大。它证明了计算药物筛选在眼科疾病研究中的可行性，为 FECD 以及其他角膜内皮疾病的治疗提供了新的思路和方向。就像为眼科疾病的治疗开辟了一条新的道路，让我们离攻克这些疾病又近了一步。未来，科研人员可以沿着这条道路继续探索，找到更多更好的治疗方法，帮助那些被 FECD 困扰的患者重见清晰的世界。
