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本文聚焦艰难梭菌（Clostridioides difficile）感染（CDI）。CDI 危害大，与抗菌药物耐药性（AMR）关联密切。文中阐述其全球流行趋势难测、治疗易失败、新药研发缓慢，还是 “同一健康”（One Health）病原体，呼吁将其列为重点病原体并加强研究防控。
艰难梭菌是一种需重点关注的细菌病原体
艰难梭菌是一种厌氧革兰氏阳性肠道病原体，给患者、医疗系统、经济和社会带来沉重负担。尽管近十年出现了一些预防 CDI 复发的重要治疗药物，但有效的抗菌治疗仍是保障患者安全的关键。然而，CDI 与 AMR 密切相关，涉及治疗其他感染的抗菌药物使个体易患 CDI，以及艰难梭菌对治疗 CDI 的抗菌药物产生耐药性。
世界卫生组织（WHO）更新的细菌重点病原体清单未包含艰难梭菌，而美国疾病控制与预防中心（CDC）将其列为紧急威胁。基于 WHO 的标准，本文作者认为艰难梭菌应被列为需优先监测和控制的病原体。
流行病学发展难以预测
21 世纪初，北美出现的流行菌株 PCR 核糖体分型（RT）027，使 CDI 的流行病学发生显著变化，发病率和严重程度大幅上升。随后，北美地区医疗保健相关 CDI 发病率有所下降，这可能得益于感染预防控制措施的改善、抗菌药物管理以及诊断检测的变化，同时 RT027 的流行率下降，RT106 的流行率上升。但美国社区相关 CDI 的负担并未下降，加拿大社区相关 CDI 的发病率在经历前期上升后，2015 - 2019 年有所下降。
欧洲各国 CDI 发病率各不相同，部分国家医疗保健相关 CDI 的医院发病率密度有所下降，而部分国家则上升。如英国 CDI 发病率曾大幅下降，但 2021 - 2022 年又开始逐年上升。近年来，欧洲部分地区 RT027 虽减少，但出现了其他在北美不常见的菌株，如荷兰的 RT078，且 RT027 及相关毒性菌株仍在部分地区存在。
澳大利亚 CDI 发病率近期上升，2021 年达到 4.85/10,000 患者床日，社区发病的 CDI 占比高，且出现了与北半球不同的毒性菌株。
亚洲及许多低收入和中等收入国家对 CDI 的监测有限。现有研究表明，东亚地区 CDI 的患病率较高，亚洲主要流行菌株是 RT017 而非 RT027，日本还出现过 RT369 等菌株引发的疫情。总体而言，虽然医疗保健相关 CDI 似乎在下降，但社区相关疾病却并非如此，且新菌株的出现威胁着这种趋势，可能导致疾病严重程度和死亡率增加。
治疗失败频繁，耐药性起重要作用
艰难梭菌本身难以治疗，目前用于治疗原发性 CDI 的抗菌药物有限，治疗失败和疾病复发很常见。例如，万古霉素和非达霉素治疗时，部分患者会出现持续腹泻或其他症状，且复发率较高，多次发作的患者复发率更高。
艰难梭菌本身是一种多重耐药菌，对甲硝唑、万古霉素和非达霉素等临床常用抗菌药物存在耐药问题。甲硝唑因临床反应率下降已被国际治疗指南剔除，但仍在广泛使用，若去除甲硝唑，艰难梭菌全球定义上就属于广泛耐药菌（XDR）。
甲硝唑耐药机制包括质粒介导和染色体介导；万古霉素耐药机制主要是由van基因介导的靶位点改变；非达霉素耐药机制与 RNA 聚合酶的基因突变有关，且非达霉素耐药菌株可在一个疗程治疗后出现。虽然耐药与治疗失败的关系在非达霉素上较明确，但甲硝唑和万古霉素尚不明确，不过感染对这两种药物敏感性降低菌株的患者临床反应更差。目前由于不常规进行药敏试验，全球耐药菌株的流行情况未知。总体来看，耐药和对抗菌药物敏感性降低在治疗失败中起关键作用，但缺乏对艰难梭菌药敏的系统研究。
治疗艰难梭菌感染的抗菌药物研发进展缓慢
治疗 CDI 的抗菌药物有限且存在耐药问题，急需新的抗菌药物。探索现有抗菌药物治疗 CDI 的研究众多，但除替加环素外，大多未被纳入指南或广泛应用，原因包括耐药菌株出现和缺乏开展昂贵对照试验的激励等。不过，荟萃分析显示替考拉宁等药物可能比万古霉素更有效。
目前，处于临床研究阶段的新药进展缓慢。有 4 种抗菌药物完成了 2 期临床试验，其中伊贝扎泊司他（Ibezapolstat）和 CRS3123 有望进入 3 期试验，另外两种药物进展不明。与之前分析相比，研发管道中的药物减少，且没有专门针对暴发性或重症 CDI 静脉给药的抗菌药物正在开发，部分抗菌药物的临床开发已停止，原因包括公司战略、财务问题或与现有治疗方案相比无优势等。此外，一些非抗菌药物治疗方法在后期临床试验中失败或开发停止。总之，新型抗菌药物用于治疗艰难梭菌感染的前景不明，后期临床开发的药物数量有限，早期临床开发的化合物也不足，需要重视艰难梭菌作为紧急威胁或重点病原体的地位。
“同一健康” 病原体艰难梭菌未得到有效干预
艰难梭菌是一种 “同一健康” 病原体，所有哺乳动物都可能是其宿主或被其定植。动物使用抗菌药物可能导致人类中出现艰难梭菌菌株，如北美早期 CDI 疫情与动物常用的克林霉素耐药菌株有关，艰难梭菌对人和动物广泛使用的头孢菌素类抗菌药物也耐药。
自 20 世纪 90 年代以来，食用动物中的艰难梭菌数量增加，肉类及制品可能在屠宰时被污染，动物粪便作为肥料使用会使蔬菜受到污染，进而导致艰难梭菌在人群中传播。
在动物和人类中都发现了相同的艰难梭菌菌株，如 RT027 和 RT078。RT027 可能在对氟喹诺酮类抗菌药物产生耐药性后从动物传播到人类，RT078 在欧洲和全球范围内作为社区获得性 CDI（CA - CDI）的病原体显著增加，可能与生产动物的移动和抗菌药物选择压力有关。总体而言，社区发病的 CDI 是一个重大问题，目前缺乏减少社区相关 CDI 的 “同一健康” 解决方案，忽视了人类领域以外抗菌药物使用对 CDI 流行病学的影响。
结论和建议
CDI 与显著的死亡率和经济负担相关，新的流行类型不断出现，社区相关 CDI 日益增加且了解不足，对抗菌药物的敏感性降低与治疗失败有关，治疗 CDI 的新型抗菌药物匮乏。基于这些符合 WHO 标准的因素，艰难梭菌应被视为细菌重点病原体。
为将这一观点反映在政策文件中，临床医生和科学家应将 CDI 纳入相关公共卫生组织的议程，与各级利益相关者合作，包括慈善机构、患者组织和科学研究小组等。同时，CDI 研究人员应努力填补当前的知识空白，全面了解 CDI 在全球的影响，包括研究较少地区的流行病学以及社区中的传染源和传播途径。
