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这篇综述聚焦雄激素不敏感综合征（AIS），它是 46,XY 性发育异常（DSD）。AIS 由雄激素受体（AR）基因突变等多种因素引起，存在表型差异。文中探讨其发病机制、诊断方法，还提及研究新方向，对深入了解 AIS 及相关研究意义重大。
引言
雄激素不敏感综合征（AIS）是一种性发育异常（DSD）疾病，发病率约为每 10 万人中有 2 - 5 例。它是由于细胞对雄激素部分或完全无反应，导致 46,XY 个体男性化不完全或缺失。雄激素在男性生殖组织发育等生理过程中至关重要。胚胎期睾丸从妊娠第 8 周开始，在人绒毛膜促性腺激素（hCG）刺激下分泌雄激素。睾酮（T）促使中肾管分化为男性内生殖器，其转化的双氢睾酮（DHT）通过激活雄激素受体（AR）和生长因子信号传导，促进外生殖器男性化。而性腺支持细胞产生的抗苗勒管激素（AMH）能阻止苗勒管发育。
根据 AR 的残余活性，AIS 可分为完全型（CAIS）、部分型（PAIS）和轻度型（MAIS）。CAIS 患者外生殖器呈典型女性特征，有未降睾丸、女性乳房发育、盲端阴道且无子宫，青春期睾酮和促黄体生成素（LH）水平升高但无男性化表现，少数情况下可能存在苗勒管残余。PAIS 患者 AR 功能不同程度降低，表型从尿道下裂到近乎女性外生殖器伴阴蒂肥大不等，部分人保留男性内生殖结构，乳房发育常见，男性 PAIS 患者几乎都有男性乳房发育。MAIS 是 AIS 最轻微的形式，外生殖器为典型男性，主要表现为男性乳房发育和 / 或因精子发生受损导致的不育。
雄激素受体基因和功能
AIS 主要由位于 X 染色体 Xq11 - 12 区域的 AR 基因突变引起。AR 基因跨度约 90kb，包含约 1kb 的 5′非翻译区（UTR）、8 个外显子（被大的内含子区域隔开）和 6kb 的 3′UTR ，编码一个 920 个氨基酸的蛋白质。该蛋白质结构上分为四个关键结构域：N 端结构域（NTD）、DNA 结合结构域（DBD）、短铰链区（HR）和 C 端配体结合结构域（LBD）。
雄激素信号传导的非经典途径
AR 除了经典的配体依赖的核活性外，还能通过转移到细胞膜介导快速的非基因组信号传导。膜结合型 AR（mAR）可激活 PI3K/PKC、MAPK 和 cAMP/PKA 等信号通路，在肌肉、大脑和生殖器官等对雄激素反应迅速的组织中作用明显。此外，还有其他雄激素诱导的膜结合受体被发现。
AIS 的突变情况
目前已在 AIS 中鉴定出 600 多种 AR 突变，大多收录在 AR 突变数据库中。临床诊断为 CAIS 的病例，超过 95% 与 AR 功能丧失突变有关。而 PAIS 的诊断率低很多，不到 30% 的病例能在 AR 编码区找到变异。近期研究强调在 AIS 诊断中考虑 AR 非编码变异的重要性。
AR 基因外的变化
PAIS 诊断率低可能与 AR 基因外的变化有关。早期有研究报道了一名 CAIS 患者，其 AR 核定位和 DHT 结合正常，推测存在影响 AR 功能的非 AR 突变。后来有人假设雄激素不敏感可能是一种辅激活因子异常的情况，但具体辅因子尚未确定。这些研究都基于生殖皮肤成纤维细胞（GSFs）的 DHT 结合试验。
AIS 的表型变异性
PAIS 的表型变异性通常归因于 AR 残余活性的差异。但相同的 AR 突变在同一家族中也可能导致不同表型，这种情况在错义变异中更常见，错义变异可能影响 AR 蛋白稳定性、DNA 结合能力或与辅调节因子的相互作用。此外，虽然很少见，但也发现了致病性同义变异。
生化或功能评估
分子遗传学技术革新了 AIS 的诊断方式，但功能生化检测在未检测到 AR 变异或发现意义不明变异（VUS）时仍有临床价值，有助于了解受体功能，完善基因型 - 表型相关性研究。血清性激素结合球蛋白（SHBG）是体内 AR 活性的有用替代标志物，有两种功能测试会用到它。
AIS 的鉴别诊断
AIS 的鉴别诊断需要仔细评估，以区分具有 46,XY 核型但表现为原发性闭经或生殖器异常的其他疾病。准确的分子诊断对临床管理和患者心理社会结局至关重要。在 CAIS 的鉴别诊断中，需考虑完全性腺发育不全和睾丸间质细胞发育不全等疾病，它们与 CAIS 存在差异。
AIS 的遗传诊断
怀疑 AIS 临床诊断时，基因检测是首选。对于 CAIS 患者，大多数情况下 AR 基因测序即可，诊断率超 95% 。对于 AR 突变阴性但有 AIS 临床和生化特征（如 LH 和睾酮水平升高、男性乳房发育、男性化不足）的患者，需对整个 AR 基因进行靶向下一代测序（NGS）分析。
AR 研究的展望
报告基因检测对分析新发现的变异很有帮助，能对编码区和调控区的变异进行功能表征。患者来源的生殖皮肤成纤维细胞（GSFs）是在更接近体内环境下分析 AR 表达和功能的有力工具，对研究 AR 辅因子以及 AR 非编码变异对 AR 表达和活性的影响很有用，因为它是雄激素敏感组织且 AR 表达水平高。
总结
AIS 是 46,XY 性发育异常（DSD）疾病，由 AR 功能降低引起，传统上分为 CAIS、PAIS 和 MAIS。即使携带相同 AR 变异，患者也存在表型差异。近期研究发现 AIS 的遗传病因更复杂，除编码区变异外，还包括非编码调控变异、深内含子突变等。
