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对乙酰氨基酚（APAP）过量是药物性肝损伤的主要原因，其引发的急性肝损伤（AILI）机制复杂。研究人员针对 OTUB1 在 AILI 及脂肪酸氧化（FAO）中的作用展开研究，发现 OTUB1 可通过去泛素化 ACSL5 改善 FAO、减轻肝损伤，为 AILI 治疗提供新视角。
在日常生活中，退烧药和止痛药是人们对抗身体不适的常用武器，其中对乙酰氨基酚（APAP）因其安全性备受青睐。可谁能想到，过量服用 APAP 竟成了急性肝衰竭的 “元凶”。自 2019 年新冠疫情爆发，不少患者为缓解头疼、发热症状，同时服用多种含 APAP 的药物，这大大增加了 APAP 中毒的风险。肝脏作为人体代谢的 “大管家”，在脂质代谢中扮演着重要角色。在 APAP 诱导的急性肝损伤（AILI）过程中，APAP 代谢产生的有毒副产物，如 N - 乙酰 - 对苯醌亚胺（NAPQI），会大量消耗谷胱甘肽（GSH），进而引发脂质代谢紊乱，最终导致肝细胞死亡和肝损伤。已有研究表明，脂肪酸氧化（FAO）在 AILI 的发展中至关重要，然而其调控机制和靶点却迷雾重重。
与此同时，去泛素化酶（DUBs）作为一类能逆转泛素化过程的酶，有望成为多种疾病治疗的新靶点。OTU 结构域含泛素醛结合蛋白 1（OTUB1）属于去泛素化酶家族中的一员，它能去除 K48 连接的泛素链，延长底物半衰期。已有研究发现 OTUB1 在代谢调控和肝脏疾病中发挥着作用，但它在 AILI 以及 FAO 中的角色依旧是个未解之谜。
为了揭开这些谜团，大连医科大学的研究人员开展了一系列研究。他们发现 OTUB1 - ACSL5 轴在 AILI 进展中对 FAO 的调节起着关键作用，这一成果为 AILI 的治疗开辟了新的方向。该研究成果发表在《Biochemical Pharmacology》上。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，通过动物实验，对 8 周龄雄性 C57BL/6 小鼠进行分组，给实验组小鼠腹腔注射 APAP（300mg/kg），构建 AILI 小鼠模型。其次，利用蛋白质免疫印迹（Western blot）分析检测相关蛋白水平变化。另外，采用共免疫沉淀（co - IP）结合质谱（MS）技术，鉴定出 OTUB1 在 AILI 中的新底物长链酰基辅酶 A 合成酶 5（ACSL5）。
研究结果如下：
- OTUB1 在 AILI 体内外均降低：给 C57BL/6 小鼠腹腔注射 300mg/kg APAP 24 小时后，与对照组相比，APAP 处理组小鼠血清谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）水平显著升高，肝脏 GSH 水平明显下降，H&E 染色显示肝细胞坏死，Western blot 分析表明肝脏中 OTUB1 蛋白水平显著降低。在体外实验中也得到了类似结果，这表明 OTUB1 与 AILI 之间存在紧密联系。
- OTUB1 过表达减轻肝损伤并改善 FAO：在体内外实验中，研究人员分别构建 OTUB1 过表达模型。结果发现，OTUB1 过表达不仅减轻了肝损伤，还提高了 FAO 水平。相反，敲低 OTUB1 后，出现了相反的生化变化，这说明 OTUB1 对 AILI 具有保护作用，且这种保护作用与 FAO 的改善相关。
- OTUB1 通过去泛素化 ACSL5 发挥作用：通过共免疫沉淀结合质谱分析，研究人员发现 ACSL5 是 OTUB1 在 AILI 中的新底物。OTUB1 能够与 ACSL5 相互作用，并促进其去泛素化，增加 ACSL5 的稳定性。进一步研究表明，OTUB1 对 AILI 中 FAO 的保护作用正是通过对 ACSL5 的去泛素化实现的。
研究结论和讨论部分指出，本研究明确了 OTUB1 在 AILI 中的重要作用。OTUB1 过表达可保护 AILI 中 APAP 诱导的 FAO 紊乱，它与 ACSL5 相互作用并促进其去泛素化。这一发现揭示了 OTUB1 - ACSL5 轴在 AILI 进展中对 FAO 调节的关键作用，为 AILI 的治疗提供了全新的潜在靶点和治疗思路，有望推动 AILI 治疗领域的进一步发展 ，帮助更多患者摆脱疾病困扰。
