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这篇综述聚焦耳鸣治疗难题，探讨了 N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体（NMDARs）在耳鸣病理生理中的作用，如过度激活、亚基变化等，介绍相关拮抗剂临床试验结果，分析研究面临的挑战，为耳鸣药物研发提供新思路。
1. 引言
耳鸣是指在没有外界声源或刺激的情况下，人耳或头部感知到声音的现象。它是耳科学中最常见的症状，发病率随年龄增长而增加，近年来在年轻群体中也呈上升趋势。由于耳鸣病因复杂、病理生理机制尚不明确，目前仍是临床上亟待解决的难题。
目前普遍认为，耳鸣的病理生理机制与听觉通路的异常活动和中枢神经系统的重组有关，涉及听觉和非听觉等多个复杂神经通路。急性耳鸣（小于 3 个月）通常由外周损伤引起，如噪音或药物损害耳蜗毛细胞（HCs），导致内毛细胞（IHCs）与螺旋神经节神经元（SGNs）突触活动异常，外周听觉神经纤维自发放电增加，进而影响中枢听觉神经回路。慢性耳鸣（大于等于 3 个月）的发病机制更为复杂，听觉皮层神经网络重组，丘脑与皮层间信号传递异常，抑制性神经传递减少，尤其是 GABA 能抑制作用减弱，导致听觉通路兴奋性增强。此外，慢性耳鸣还涉及情感、注意力等多个神经网络，长期耳鸣常伴有焦虑、抑郁等情绪和认知变化，这些反过来又会加重耳鸣症状。
基于上述病理机制，耳鸣的理论干预方法包括调节异常神经活动、降低听觉通路兴奋性、促进听觉系统重组以减轻耳鸣感知，以及改善对耳鸣的认知和情绪反应。目前常用的治疗方法有声音疗法、认知行为疗法（CBT）、药物疗法和物理疗法。然而，国际上对这些疗法尚未达成共识，药物疗法在大多数国家的指南中未得到认可或仅起辅助作用。
谷氨酸作为听觉通路中最常见的兴奋性神经递质，是耳鸣治疗的理想干预靶点之一。谷氨酸受体主要分为离子型谷氨酸受体（iGluRs）和代谢型谷氨酸受体（mGluRs）。N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体（NMDARs）属于 iGluRs，在听觉系统中分布广泛，在听觉产生和突触可塑性（如长时程增强，LTP）过程中发挥重要作用。在耳鸣发病过程中，NMDARs 会发生病理性过度激活。近年来，许多临床研究探索了 NMDAR 拮抗剂对耳鸣的治疗效果，虽然研究结果不一，但为该领域的研究奠定了基础。
2. 听觉系统中的谷氨酸受体
谷氨酸在听觉系统中广泛分布，其受体也存在于各级听觉神经元中。代谢型谷氨酸受体（mGluRs）有 8 种亚型（mGluR 1 - 8），通过 G 蛋白偶联信号通路影响细胞内钙水平和其他信号分子，从而调节神经元兴奋性和突触可塑性。
离子型谷氨酸受体（iGluRs）主要包括 NMDARs、α - 氨基 - 3 - 羟基 - 5 - 甲基 - 4 - 异恶唑丙酸受体（AMPARs）和红藻氨酸受体（KARs）。AMPARs 在听觉系统中广泛表达，是中枢神经系统快速兴奋性突触传递的主要介质，其高 Na+通透性和低 Ca2+通透性有助于快速突触后去极化，对听觉信息的精确编码和传递至关重要。GluA2 亚基在这一过程中起着关键作用，并且 AMPARs 在突触后膜的活性依赖性插入或去除是突触可塑性的重要机制。
KARs 在听觉系统中的分布相对局限，在 SGNs、耳蜗核、下丘和听觉皮层中有少量表达。它通过负反馈机制调节谷氨酸释放，参与突触传递的微调，其缓慢的门控动力学有助于平衡突触强度和整合听觉信号，还可能通过调节 AMPAR 功能间接影响听觉可塑性，但目前对其在听觉系统中的具体机制仍了解有限。
NMDARs 是听觉系统中分布最广泛的谷氨酸受体，具有独特的性质。它是配体门控和电压依赖性阳离子通道，可被细胞外 Mg2+电压依赖性阻断，需要膜电位去极化和相应配体结合才能打开离子通道。NMDARs 由双配体门控调节，激动剂谷氨酸和共激动剂甘氨酸或 D - 丝氨酸必须同时结合到受体上才能维持离子通道开放。此外，NMDARs 对 Na+、K+和 Ca2+具有通透性，尤其是对 Ca2+的高通透性与兴奋性毒性和神经可塑性密切相关，而这两者是耳鸣的重要神经学基础。
NMDARs 与 AMPARs 虽然都位于突触后膜，但门控动力学不同。AMPARs 介导快速兴奋性突触传递，负责声音的快速精确编码；NMDARs 则负责编码缓慢和持久的声音，其激活和失活过程通常持续数十毫秒，甚至数千毫秒。
NMDARs 不仅存在于耳蜗内毛细胞（IHC）与螺旋神经节神经元（SGNs）的突触中，还存在于脑干的中枢听觉核中。例如，在耳蜗核的背侧耳蜗核（DCN）和腹侧耳蜗核（VCN）中都有 NMDARs 分布，DCN 的梭形神经元和车轮状中间神经元主要在其顶端树突表达 NMDARs，而梭形神经元的基底树突很少表达。
NMDARs 由 GluN1、GluN2A - D、GluN3A - B 等亚基组成，大多数 NMDARs 是由两个 GluN1 和两个 GluN2 组成的异源四聚体。GluN1 是表达所有药理活性的必需亚基，GluN2 是调节 GluN1 活性的调节亚基。以 GluN2B 亚基为主的 NMDARs 门控动力学较慢，以 GluN2A 亚基为主的则较快。此外，NMDARs 的亚基组成会随着突触的发育而变化，在早期发育的听觉突触中，GluN2B 亚基含量较高，随着突触成熟，GluN2B 下调，GluN2A 上调，但在 IHC - SGN 突触中情况相反。
近年来研究发现，NMDARs 不仅存在于突触内，还存在于突触外区域。突触内 NMDARs（sNMDARs）位于突触后膜，通常由两个 GluN1 和两个 GluN2 亚基组成，与谷氨酸结合后可促进钙离子内流，激活支持神经元兴奋性和信息处理的信号通路，主要参与突触传递和可塑性。突触外 NMDARs（eNMDARs）是由两个 GluN1 和两个 GluN2 亚基或两个 GluN1、一个 GluN2 和一个 GluN3 亚基组成的四聚体，其激活可能影响细胞存活，与神经元凋亡有关，还参与慢性兴奋性毒性和阿尔茨海默病的发病机制。与 sNMDARs 的阶段性强激活不同，eNMDARs 表现为持续性弱激活。目前对 eNMDARs 的研究主要集中在中枢神经系统和神经退行性疾病，在周围听觉系统和听觉医学领域的报道较少，但它可能为研究慢性耳鸣的病理机制提供新方向。
3. NMDA 受体在耳鸣中的作用
3.1 水杨酸盐诱导的急性耳鸣中 NMDARs 的过度激活
给予高剂量水杨酸盐的动物会出现耳鸣和听力损失，这是常用的耳鸣动物模型。研究发现，水杨酸盐诱导的急性耳鸣模型中，NMDAR 亚基 GluN2B 的表达水平增加，水杨酸盐还会提高 NMDAR 的敏感性，使其过度激活，从而导致急性耳鸣的发生。给予 NMDAR 拮抗剂后，耳鸣症状会明显缓解。
水杨酸盐是一种经典的非甾体抗炎药（NSAIDs），可抑制环氧化酶 - 2（cox2）。cox2 活性减弱会使细胞内花生四烯酸（AA）水平升高，AA 在体内可转化为前列腺素（PG）。过量的 AA 会提高 NMDAR 对谷氨酸的敏感性，促进活性氧（ROS）生成和炎症发展，损害内耳毛细胞和其他听觉神经元，最终导致 NMDARs 过度激活，引起听觉神经元内 Ca2+超载和兴奋性毒性，进而导致耳鸣和听力损失。
此外，NMDAR 拮抗剂对水杨酸盐诱导的急性耳鸣有显著治疗效果。例如，研究表明，在未给予 NMDAR 拮抗剂干预的对照组中，给予水杨酸盐后，GluN2B 及相关基因 TNF - α、细胞内 ROS 水平和裂解的 caspase - 3 表达均升高；而在给予丙戊酸（VPA，一种 NMDAR 调节剂）预处理的实验组中，这些水杨酸盐诱导的耳鸣相关变化有所减轻，说明 VPA 在水杨酸盐诱导的暂时性听力损失和耳鸣模型中具有有益作用。
3.2 NMDAR 前馈机制在慢性损伤中驱动 SGN 兴奋性毒性
SGN 兴奋性毒性是耳鸣发展的重要神经学因素。当突触后膜上的 iGluRs 长时间暴露于谷氨酸而过度激活时，会触发离子和水大量流入 SGNs，导致细胞内 Ca2+超载。Ca2+超载会激活蛋白酶、磷脂酶、NO 合酶和核酸内切酶，导致细胞骨架破坏、自由基产生和 DNA 断裂，最终造成 SGN 损伤甚至死亡。大量 SGN 死亡不仅会导致听力障碍，还可能使耳蜗核产生频率特异性自发放电，以补偿来自耳蜗的神经输入损失，为耳鸣的发展提供神经学基础。
研究发现，慢性损伤下 NMDAR 前馈机制的激活会增加谷氨酸释放，使 NMDARs 高水平激活，从而诱导 SGN 兴奋性毒性和耳鸣。NMDAR 前馈机制是指在内耳受到急性损伤但听觉神经元尚未受到严重损害时，NMDARs 会上调以保护 SGNs。此时，NMDARs 可调节 AMPAR 表达，协助恢复突触输入，发挥保护和神经营养作用。例如，实验表明抑制 NMDARs 会延迟 SGN 树突向 IHCs 的再生、突触形成以及耳蜗功能的恢复。当内耳急性受损时，前馈调节会启动，增加 IHC 突触末端向突触间隙释放谷氨酸，升高的谷氨酸水平会激活更多 NMDARs，保护 SGNs 免受损伤。
然而，在长期慢性损伤时，由于前馈机制持续激活，NMDARs 表达持续上调，但此时它不再能发挥预期的神经营养作用。过量的谷氨酸从 IHCs 释放到突触间隙，长时间激活 NMDARs，导致 SGNs 内 Ca2+超载，引发兴奋性毒性，促进耳鸣的发展。
3.3 NMDAR 介导的长期可塑性引发耳鸣
在有耳鸣行为证据的动物实验中，首先在 DCN 神经元中观察到长期突触可塑性变化。神经元之间兴奋性突触反应的长期增强（LTP）和长期抑制（LTD）维持和改变着神经可塑性。研究发现，DCN 梭形神经元和车轮状中间神经元的 LTP 和 LTD 依赖于 NMDARs。在表达 NMDARs 的梭形神经元和车轮状中间神经元顶端树突可观察到 LTP 和 LTD，而在很少表达 NMDARs 的梭形神经元基底树突则不存在。给予 NMDAR 拮抗剂后，LTP 和 LTD 会显著减弱。此外，NMDAR 对 LTP 和 LTD 的调节还依赖于细胞内 Ca2+浓度的增加，Ca2+会激活突触后神经元中的多种钙依赖性酶，如 CaMK、CaN、PKC、PLA2、PLC、NOS 和一些蛋白酶，进而改变突触强度，调节 LTP 和 LTD 的平衡，因此 NMDARs 通过平衡 LTP 和 LTD 介导 DCN 中的长期突触可塑性。
突触可塑性在听觉通路中自发放电增加和神经活动不协调的发生中起关键作用，是耳鸣发展的重要病理生理基础。当耳蜗受到噪声创伤、SGN 兴奋性毒性或其他有害因素损伤时，从耳蜗到耳蜗核的听觉神经纤维输入会减弱。为了补偿输入损失，耳蜗核会通过上调 NMDARs 和调节一些抑制性神经递质受体（如 GABA 受体）来改变其长期可塑性和内环境稳态，从而导致 DCN 神经元的自发放电率出现频率特异性增加。这种增加的活动会通过下丘传递到内侧膝状体（MGB），并传播到初级听觉皮层，导致听觉通路不同水平的自发放电率增加、同步性增强和爆发式放电增加，最终引发耳鸣。此外，相关研究表明，耳蜗核增加的放电传播到听觉丘脑会使 MGB 神经元超极化，进而导致听觉皮层低频和 γ 振荡变化，加重听觉皮层的节律异常，促使大脑产生耳鸣感知。
不过，突触可塑性的调节并非仅依赖于 NMDARs。随着对中枢神经系统研究的深入，发现神经可塑性由一个复杂的网络调节，NMDARs 是其中的核心成分，但会受到与星形胶质细胞和多种神经递质相互作用的影响。例如，在躯体感觉皮层和海马中，星形胶质细胞以 Ca2+依赖的方式释放 NMDARs 的共激动剂 D - 丝氨酸，促进突触后 NMDARs 的激活，参与 LTP 和 LTD 的调节。在听觉系统中，尤其是在 MGB 和听觉皮层（AC）的突触处，研究表明星形胶质细胞介导的信号传导会影响突触前活动。星形胶质细胞释放的 ATP / 腺苷与腺苷受体相互作用，调节谷氨酸释放，最终影响 MGB - AC 突触处 LTP 和 LTD 的诱导。然而，NMDARs 在这一调节途径中的具体作用尚未完全阐明。这些研究结果表明，存在一个以 NMDARs 为中心，由星形胶质细胞和多种神经递质系统调节的网络，可能参与了耳鸣发展过程中的神经可塑性变化。但目前对星形胶质细胞、D - 丝氨酸和腺苷在听觉系统中的具体作用以及它们与耳鸣病理的关系仍了解不足，针对这些成分的耳鸣临床试验也有限，有待进一步研究。
3.4 NMDAR 变体的动态变化有助于耳鸣发病机制
NMDARs 是异源四聚体离子通道，通常由两个 GluN1 亚基和两个来自 GluN2（A - D）或 GluN3（A - B）家族的亚基组成。亚基组成的变化会产生多种受体异构体，NIH ClinVar 数据库中已记录了超过一千种 NMDAR 变体，这些变体在门控动力学、突触传递和神经可塑性方面表现出不同的特性。
越来越多的证据表明，耳鸣的发生可能与 NMDAR 亚基组成的发育变化有关，这种变化会影响突触可塑性。在听觉系统成熟过程中，GluN2B 的表达最初较高，随后逐渐下调，而 GluN2A 的表达随年龄增长而增加。虽然单个 NMDAR 亚基在听觉回路中的具体功能尚未完全明确，但从其他脑区的研究中可获得一些线索。例如，在小鼠躯体感觉皮层中，出生后 13 - 21 天，依赖于尖峰时间的长期抑制（t - LTD）较为突出，4 周后逐渐下降，这种可塑性依赖于含有 GluN2B 的 NMDARs 的激活。在海马和初级视觉皮层中，出生后第 4 周前 LTD 更为明显，由含有 GluN2C / D 的受体介导，而第 5 周后 LTP 占主导地位，涉及 GluN2A / B 亚基。这些研究表明，NMDAR 亚基组成的年龄依赖性变化会显著影响突触可塑性的方向和程度。
由此推测，在听觉系统发育过程中，从以 GluN2B 为主的 NMDARs 向以 GluN2A 为主的 NMDARs 转变，可能会破坏听觉通路中 LTD 和 LTP 的平衡，这种神经可塑性的失衡可能是触发耳鸣的病理生理机制之一。这一假设与流行病学数据相符，即耳鸣的患病率随年龄增长而增加，在 70 岁左右达到峰值。然而，目前对听觉系统发育过程中单个 NMDAR 变体的具体贡献仍探索不足，需要进一步研究亚基特异性变化如何影响听觉神经可塑性和耳鸣易感性。
总之，NMDAR 亚基组成的发育变化可能在塑造听觉系统的突触可塑性方面发挥关键作用，从而促进与年龄相关的耳鸣发病机制。鉴于 NMDARs 的功能会随着亚基转变和成熟而变化，未来的研究应考虑针对特定亚基的药物靶向治疗和治疗时机，以优化耳鸣的精准治疗策略。
3.5 NMDARs 将慢性口面部疼痛与从躯体感觉通路到听觉通路的谷氨酸能输入增加联系起来
在临床上，一些耳鸣患者通过刺激或移动面部和颈部，耳鸣的强度和频率会得到缓解，这种现象表明听觉和躯体感觉结构之间的相互作用在耳鸣发展中起着重要作用。这种被称为 “躯体感觉性耳鸣” 或 “躯体性耳鸣” 的类型在耳鸣患者中较为常见，影响着多达三分之二的耳鸣患者。
DCN 中的梭形细胞被认为是听觉 - 躯体感觉整合的理想部位，听觉神经、三叉神经和背柱神经节以及脑干核的投射在此汇聚。DCN 梭形细胞的多感觉整合依赖于适应性不良的听觉 - 躯体感觉可塑性机制，且具有刺激时间依赖性。当耳蜗损伤导致耳蜗核的听觉神经输入减少时，非听觉谷氨酸能神经支配会增加，从躯体感觉通路到 DCN 的谷氨酸能输入会上调，导致 DCN 中与耳鸣相关的变化，如梭形细胞的 LTP 增加。这些在耳蜗核中躯体感觉 - 听觉整合的显著改变会进一步传递到听觉皮层，导致耳鸣感知的产生。
NMDARs 可能是 “躯体感觉性耳鸣” 的潜在治疗靶点。一方面，阻断 N
