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本文聚焦前列腺癌（PCa）治疗难题，阐述常规治疗手段局限，对比免疫疗法各类型优劣，重点介绍 mRNA 疫苗。其在新冠期间成果显著，具有多方面优势，虽处于早期开发阶段，但有望为晚期 PCa 患者带来新希望。
引言
前列腺癌（PCa）在全球男性中极为常见，是癌症相关死亡的主要原因之一。2022 年，全球新增病例超 140 万，死亡人数达 39 万。早期局限性 PCa 患者，通过根治性前列腺切除术、放疗或主动监测，往往能有较好预后。然而，约 20% 的患者确诊时已是局部晚期或转移性疾病，需采用雄激素剥夺疗法（ADT）。但令人遗憾的是，所有接受 ADT 治疗的患者，通常会在 2 - 3 年内进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC） 。尽管近年来 PCa 治疗取得了一些进展，新型药物能进一步抑制雄激素受体信号通路，但患者最终仍会产生耐药性，导致治疗选择受限，预后不佳，因此急需探索新的有效治疗策略。
免疫疗法是一种极具潜力的治疗方式，它能恢复机体受损的免疫系统，使其重新识别并攻击癌细胞。这种疗法具有精准靶向和持久有效的特点，尤其适用于对传统疗法耐药的癌症类型。免疫疗法主要分为免疫检查点抑制剂（ICIs）、过继性 T 细胞疗法和治疗性癌症疫苗三大类。
ICIs 通过阻断 T 细胞的抑制通路，将 T 细胞从抑制状态转变为促炎增强状态，从而引发机体的抗肿瘤反应，抑制肿瘤生长。常见的 ICIs 包括针对细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA - 4）、程序性死亡受体 1（PD - 1）和程序性死亡配体 1（PD - L1）的单克隆抗体，在多种晚期实体瘤治疗中都展现出了一定疗效，不过在 PCa 治疗方面却差强人意。多项临床试验表明，纳武利尤单抗（Nivolumab）和帕博利珠单抗（Pembrolizumab）对转移性 CRPC（mCRPC）患者的生存获益并不显著；伊匹木单抗（Ipilimumab）虽在 mCRPC 患者的长期生存上有一定优势，但短期生存效果不佳。鉴于单药 ICIs 疗效有限，联合疗法应运而生，像 CheckMate 650 试验中，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗在 mCRPC 患者中取得了更好的总体缓解率、完全缓解率和更长的影像学缓解持续时间，但对患者生存获益还需更多数据证实。
过继性 T 细胞疗法则是利用患者自身或供体的 T 细胞来治疗癌症，涵盖嵌合抗原受体 T（CAR - T）细胞疗法、T 细胞受体（TCR）疗法、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法和双特异性 T 细胞衔接器（BiTE）疗法等。目前，该疗法在 PCa 治疗领域尚处于探索阶段，大多处于临床前或早期临床试验阶段。
治疗性癌症疫苗作为一种生物制剂，通过刺激免疫系统来对抗癌症。鉴于 ICIs 在 PCa 治疗中的疗效欠佳，开发 PCa 治疗性癌症疫苗显得尤为重要。其中，信使核糖核酸（mRNA）疫苗作为一种新型癌症疫苗，相比传统疫苗具有独特优势，极具发展潜力。在新冠疫情期间，mRNA 疫苗大放异彩，BNT162b2 和 mRNA - 1273 两种 mRNA 疫苗获得美国食品药品监督管理局（FDA）的紧急使用授权，在疫情中展现出超 90% 的保护率，并且还能通过更新编码抗原来适应新冠病毒变异株，维持其保护效力。mRNA 疫苗在新冠领域的成功，极大地推动了癌症治疗性 mRNA 疫苗的研究，也为探索抗 PCa mRNA 疫苗提供了宝贵经验。
前列腺癌的传统治疗性疫苗
治疗性疫苗根据成分不同，可分为细胞基、微生物基、蛋白质基、肽基以及核酸（DNA 和 RNA）基疫苗。在过去几十年里，超过 170 项临床试验对 PCa 治疗性疫苗的疗效进行了评估，其中 5 项进入了 III 期临床试验。尽管这些疫苗能够刺激免疫系统，但在改善患者生存结局方面效果有限。
前列腺癌的 mRNA 疫苗
与其他传统疫苗相比，mRNA 疫苗的发展起步较晚。不过，新冠疫情的爆发极大地加速了 mRNA 疫苗的研究进程。2023 年，卡塔林?卡里科（Katalin Karikó）和德鲁?魏斯曼（Drew Weissman）因在 mRNA 疫苗研究领域的杰出贡献，荣获诺贝尔生理学或医学奖。
mRNA 疫苗的基本原理是将编码抗原的 mRNA 导入人体细胞，细胞利用这些 mRNA 翻译出抗原蛋白，从而激活机体的免疫系统，引发特异性免疫反应。在 PCa 治疗方面，mRNA 疫苗展现出诸多独特优势。它生产效率高、成本低，能够快速响应病原体变异，及时更新编码抗原；安全性好，不会整合到宿主基因组中，降低了潜在风险；免疫原性强，能诱导机体产生强烈的细胞免疫和体液免疫反应；而且具有高度的适应性和精准性，可以针对特定的肿瘤抗原进行设计。
目前，mRNA 疫苗在 PCa 治疗领域的研究正在积极开展，尽管还处于早期阶段，但已经展现出了一定的潜力。
治疗性 mRNA 疫苗的开发策略与前景
在过去几十年里，只有 sipuleucel - T 被证实能够延长无症状或轻度症状 mCRPC 患者的总生存期（OS），它也是 FDA 批准的唯一一种用于晚期 PCa 的治疗性癌症疫苗。值得注意的是，sipuleucel - T 是一种未经纯化的细胞免疫治疗产品，其治疗效果可能并非仅仅源于激活患者体内抗原特异性 T 细胞反应。与其他针对前列腺酸性磷酸酶（PAP）的 PCa 治疗性疫苗相比，sipuleucel - T 并没有表现出显著优势。
鉴于 mRNA 疫苗的独特优势，以及新冠疫苗研发积累的经验，未来在开发针对 PCa 的治疗性 mRNA 疫苗时，可以从多个方面着手。例如，优化 mRNA 的设计，提高其稳定性和翻译效率；选择更具免疫原性的肿瘤抗原；探索联合治疗方案，与其他免疫疗法或传统疗法联合使用，增强治疗效果。
结论
治疗性 mRNA 疫苗目前虽然仍处于开发早期阶段，但凭借其独特的优势，为晚期 PCa 患者带来了新的希望。新冠疫情期间 mRNA 疫苗开发积累的经验，以及传统 PCa 治疗性疫苗数十年的研究成果，都为未来 mRNA 疫苗的发展提供了重要参考。在后续研究中，还需探索更多有效策略，进一步提升 mRNA 疫苗在 PCa 治疗中的疗效，为广大患者带来更好的治疗选择。
