ADHD与慢性多部位疼痛的遗传关联揭示神经发育通路及共病风险机制

本研究针对注意力缺陷/多动障碍（ADHD）与偏头痛（MGN）、慢性多部位疼痛（MCP）的遗传关联展开深入探索。研究人员通过全基因组关联研究（GWAS）后分析、多基因风险评分（PRS）及神经影像学技术，发现ADHD与MCP存在显著遗传重叠（rg=0.56），且共享神经发育相关通路（如神经元投射形态发生）。研究首次揭示MCP对ADHD的因果效应更强，并证实MCP PRS与ADHD症状严重度及脑结构特征相关。这一发现为ADHD共病机制提供了新视角，对临床干预和药物研发具有重要指导意义。

　　

研究背景与意义
注意力缺陷/多动障碍（ADHD）是一种高度遗传的神经发育性疾病，但其与疼痛相关疾病如偏头痛（MGN）和慢性多部位疼痛（MCP）的共病机制长期未明。临床观察显示，ADHD患者中MCP发生率显著升高，而疼痛可能进一步加剧注意力缺陷和情绪调控问题。尽管既往研究提示遗传因素在ADHD与疼痛关联中的作用，但具体共享的生物学通路和因果方向仍缺乏系统证据。这一空白限制了针对共病患者的精准干预策略开发。

研究方法与技术
研究团队整合了大规模GWAS数据（ADHD样本量38,691例，MCP样本量412,985例），采用连锁不平衡评分回归（LDSC）和局部遗传相关性分析（LAVA）量化表型间遗传重叠。通过联合错误发现率（conjFDR）鉴定共享变异位点，并利用孟德尔随机化（MR）分析因果方向。独立临床样本（665例ADHD患者和995例对照）中评估MCP多基因风险评分（PRS）与临床症状、脑结构评分（NAS）的关联。关键实验技术包括全基因组关联分析、多基因评分计算（PRS-CS）及基于ENIGMA协议的神经影像数据处理。

研究结果

1. 多基因重叠分析：ADHD与MCP遗传相关性（r_g=0.6）是ADHD与MGN（r_g=0.2）的3倍。MiXer模型显示7300个变异同时影响ADHD和MCP，富集于神经发育通路（如神经元投射形态发生）。
2. 局部遗传关联：LAVA鉴定出12个ADHD-MCP共享基因座，含GPC5、DRD2等基因，涉及突触传递和细胞周期调控。
3. 药物机制探索：对乙酰氨基酚（paracetamol）相关通路与ADHD-MCP共享基因座部分重叠，提示其可能通过干扰神经发育增加ADHD风险。
4. 因果推断：MR分析支持MCP对ADHD的因果效应（IVW OR=1.16），反向效应较弱。
5. 临床验证：独立样本中，MCP PRS较高者ADHD症状更严重（ hyperactivity/impulsivity P=0.024），且脑结构评分显示皮质表面积变化与ADHD患者相似。

结论与讨论
该研究首次系统阐明ADHD与MCP的遗传关联主要由神经发育通路驱动，而非单纯的免疫或疼痛感知机制。这一发现将MCP重新定义为具有神经发育基础的疾病，为共病患者的早期识别提供了分子标志物。临床意义上，研究提示对乙酰氨基酚的潜在发育神经毒性需权衡利弊，同时为甲基苯丙胺等ADHD药物改善疼痛症状的案例提供了机制解释。未来需扩大样本验证跨人群普适性，并探索共享通路的具体调控机制。

（注：全文细节均基于原文，未添加非文献支持内容；专业术语首次出现时标注英文缩写；作者单位按原文隐去英文名称；符号格式按需调整。）