新型查尔酮候选物：极具潜力的体内外抗炎剂的探索与研究

非甾体抗炎药（NSAIDs）因抑制 COX-1 酶会带来不良反应，研究人员合成 19 种新查尔酮衍生物（2a-m 和 4a-f），评估其对 iNOS、COX-2 等靶点的体外抗炎活性。结果显示部分化合物活性良好，4b 效果最佳，有望成为新型抗炎药。

　　

炎症，是身体免疫系统对外来刺激的一种正常反应，本是为了帮助身体抵御外界侵害，恢复健康。然而，当这种反应失去控制，就会变成一把 “双刃剑”，伤害身体自身。类风湿关节炎、骨质疏松等疾病，甚至 15%-25% 的人类癌症都与过度的炎症反应脱不了干系。

目前，非甾体抗炎药（NSAIDs）如阿司匹林、布洛芬等，是应对炎症的常用药物。它们通过抑制环氧化酶（COX）的两种同工型 —— 有益的组成型 COX-1 和有害的诱导型 COX-2 来发挥作用。但问题也随之而来，NSAIDs 在抑制 COX-2 的同时，常常 “误伤” COX-1，引发胃肠道并发症。而一些选择性 COX-2 抑制剂，虽然减少了胃肠道的副作用，却又被发现与心血管问题有关。不仅如此，长期使用选择性 COX-2 抑制剂还会激活 5 - 脂氧合酶（5-LOX）酶系统，增加白三烯的产生，带来新的健康隐患。因此，寻找更安全有效的抗炎药物迫在眉睫。

为了解决这一难题，来自沙特阿拉伯阿卜杜勒阿齐兹国王大学（King Abdulaziz University）的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们将目光聚焦于查尔酮，这种具有独特化学结构的物质，被发现拥有多种生物活性，在抗炎领域展现出巨大潜力。研究人员精心设计并合成了 19 种新型查尔酮衍生物（2a-m 和 4a-f），并将其与苯氧乙酸部分相连，期望通过抑制多种炎症生物靶点，如诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、COX-2、5-LOX、前列腺素 E2（PGE2）和肿瘤坏死因子 -α（TNF-α），实现协同抗炎效果，同时具备更安全的胃肠道和心血管特性。该研究成果发表在《Bioorganic Chemistry》杂志上。

在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，通过化学合成方法，成功制备了目标查尔酮衍生物；其次，利用分子对接技术，分析化合物与 COX-2、5-LOX 和 iNOS 等靶点的结合模式；此外，运用 Lipinski 规则计算评估化合物的口服生物利用度和类药性质；最后，借助分子动力学模拟，研究化合物与靶点相互作用的稳定性。

下面来看具体的研究结果：

• 化学合成：研究人员通过两步反应成功合成了含有羧酸药效基团的查尔酮。先使用碳酸钾和乙氯乙酸乙酯对 3 - 羟基苯乙酮或 3 - 羟基苯甲醛进行碱促进处理，再用稀盐酸对形成的酯衍生物进行酸性处理，得到了目标产物。
• 体外抗炎活性：对 19 种新查尔酮衍生物进行体外抗炎活性测试，结果显示这些化合物对多种炎症生物靶点展现出了中等到强效的抑制活性。其中，化合物 2a、2f、2h、2m 和 4b 表现尤为突出。特别是化合物 4b，作为一氧化氮释放抑制剂效果显著，抑制率高达 61.7% 。在对 COX-2 的抑制上，它展现出了高选择性，其 IC₅₀值为 1.933 μM，而对 COX-1 的 IC₅₀值为 5.526 μM。同时，4b 对 5-LOX 也有明显的抑制活性，IC₅₀值为 2.112 μM ，对 LPS 刺激的 RAW 细胞中的 iNOS、PGE2 和 TNF-α 生物靶点同样具有较强的抑制能力，IC₅₀值分别为 114.18 nM、37.13 nM 和 58.15 nM。
• 体内抗炎效果：在角叉菜胶诱导的大鼠足爪水肿实验中，评估了最具潜力的衍生物的体内抗炎活性，并与 NSAIDs 中的吲哚美辛和选择性 COX-2 抑制剂塞来昔布进行对比。结果发现，化合物 4b 的体内抗炎效果显著，水肿抑制率达到 37.05%，且组织病理学检查显示其致溃疡活性极低。
• 分子对接与模拟：通过分子对接研究，分析了活性最强的化合物 4b 与 COX-2、5-LOX 和 iNOS 等生物靶点的分子间接触，揭示了它们之间存在显著的结合相互作用。运用 100 ns 原子动力学模拟方法评估化合物 4b 与这些靶点相互作用的稳定性，调整和验证了多种 MD 模拟轨迹参数，证实了生成的复合物在动态环境下的稳定性。
• 结构活性关系：研究发现，查尔酮药效基团与羧基结合，能展现出优异的抗炎活性，同时将胃溃疡副作用降至最低。苯环上无论是被供电子基团（如 CH₃和 OCH₃）还是吸电子基团（如 Cl）取代，都能显著抑制 NO 的释放比例。例如，化合物 2a、2f 和 2h 在 5.0 μM 浓度下，对 LPS 诱导的 NO 产生的抑制率分别高达 65%、62.41% 和 60.92%。
• 类药性质评估：通过计算 Lipinski 规则相关参数，发现化合物 4b 具有良好的理化性质和令人满意的类药性质，这意味着它有潜力成为口服抗炎药物。

综合以上研究，研究人员成功合成了 19 种新型查尔酮衍生物，并对其进行了全面的体内外抗炎活性评估。结果表明，部分化合物尤其是 4b，在抗炎方面展现出巨大的潜力。它们不仅对多个关键炎症靶点具有高效抑制作用，体内抗炎效果显著，而且具有良好的安全性和类药性质。这一研究成果为新型抗炎药物的开发提供了重要的理论依据和潜在的药物先导化合物，为解决现有抗炎药物的缺陷带来了新的希望，推动了抗炎药物领域的发展，有望为广大炎症性疾病患者带来更安全有效的治疗选择。