基于硫藤菌素衍生物的PSMD14/HDAC双靶点抑制剂设计合成及其在食管鳞癌治疗中的突破性研究

本研究针对食管鳞状细胞癌(ESCC)高侵袭性、预后差的临床难题，创新性地以硫藤菌素(THL)为先导化合物，设计合成PSMD14/HDAC双靶点抑制剂。通过体外酶活筛选发现化合物8b（连接链长度8，Zn2+螯合基团为1,2-苯二胺）具有最优的双靶抑制平衡性（PSMD14 IC50=238.7±27 nM，HDAC1 IC50=141.2±10.3 nM），能有效逆转上皮-间质转化(EMT)。体内实验显示8b（0.8 mg/kg口服）使KYSE30移植瘤抑制率达81%，显著优于单药联用方案，为ESCC治疗提供新策略。

　　

食管癌作为全球高致死率恶性肿瘤，其中90%为起源于上皮细胞的食管鳞状细胞癌(ESCC)。这类肿瘤具有早期转移和化疗抵抗特性，传统治疗手段收效甚微。研究发现26S蛋白酶体非ATP酶亚基14(PSMD14)在ESCC中显著过表达，其水平与患者不良预后正相关。作为JAB1/MPN/Mov34金属酶(JAMM)家族成员，PSMD14通过Zn²⁺催化介导去泛素化反应，稳定Snail等致癌转录因子，调控肿瘤细胞凋亡、DNA修复及上皮-间质转化(EMT)过程。与此同时，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)通过移除组蛋白赖氨酸乙酰基引起染色质浓缩，导致p53等抑癌基因沉默，同样参与EMT进程。这两种靶点在功能上存在交叉调控：PSMD14通过去泛素化维持Snail蛋白稳定性，而HDAC则通过染色质重塑影响Snail转录活性，形成促癌协同网络。

尽管PSMD14抑制剂capzimin(CAP)已进入临床评估，但单药疗效有限；FDA批准的HDAC抑制剂如伏立诺他(SAHA)对实体瘤效果欠佳。塔里木大学研究人员创新性地利用天然产物硫藤菌素(THL)的金属螯合特性，将其与HDAC抑制剂结构特征融合，设计合成系列双靶点化合物。通过体外酶活筛选发现化合物8b具有最优的双靶抑制平衡性，其细胞实验显示对KYSE30等ESCC细胞系的IC₅₀达30-250 nM，并能显著逆转EMT标志物表达。在裸鼠移植瘤模型中，8b口服给药(0.8 mg/kg，每日两次)的肿瘤生长抑制率(TGI)达81%，皮下注射方案(0.8 mg/kg，每三日一次)TGI为77%，均优于THL与SAHA联用组。该成果发表于《Bioorganic Chemistry》，为克服靶向治疗耐药性提供新思路。

关键技术包括：1）从新疆塔克拉玛干沙漠土壤样本分离Streptomyces populiradicis TRM70303菌株发酵获取THL；2）基于零相互作用效应(ZIP)算法评估THL与SAHA协同效应；3）通过连接链长度和锌离子螯合基团优化构建化合物库；4）建立KYSE30细胞裸鼠移植瘤模型验证药效。

【Fermentation, extraction, and isolation of thiolutin】
从沙漠土壤分离的链霉菌经特定培养基发酵后，通过pH调节和萃取工艺获得THL原料，为后续结构改造奠定基础。

【Rational design of novel PSMD14/HDAC dual inhibitors】
ZIP协同评分显示THL与SAHA在KYSE30细胞系中具有显著协同效应(评分37.7)。据此设计含1,2-苯二胺螯合基团的衍生物，其中连接链长度为8的8b表现出最优双靶抑制活性。

【Conclusions】
8b通过同时阻断PSMD14介导的Snail去泛素化和HDAC依赖的染色质重塑，有效抑制EMT进程。其口服生物利用度和肿瘤抑制效果显著优于现有单靶点药物，证实双靶点策略在克服肿瘤异质性和耐药性方面的优势。

该研究首次实现PSMD14/HDAC双靶点协同抑制，不仅为ESCC治疗提供候选药物，更开创了基于天然产物的金属酶-表观遗传双靶点药物设计范式。8b优异的药代动力学特性(半衰期4.2小时，口服生物利用度68%)为其临床转化奠定基础，而双靶点协同机制为其他恶性肿瘤治疗提供新思路。研究团队特别指出，这种"一石二鸟"策略可有效规避肿瘤代偿性通路激活，相比传统联合用药更能维持稳态抑制。未来研究将聚焦于8b的分子药效团优化和转移瘤模型验证，进一步推动其临床应用进程。